ACSL5通过乙酰化53BP1调控乙酰-CoA水平诱导膀胱癌细胞衰老的机制研究

来自中国的研究团队针对膀胱癌(BC)中脂肪酸氧化(FAO)过程失调的问题，揭示了长链脂肪酸合成酶5(ACSL5)通过DNMT1介导的DNA甲基化调控机制。研究发现ACSL5通过促进FAO增加乙酰-CoA水平，进而增强TP53结合蛋白1(53BP1)K1360位点乙酰化，激活P53-P21衰老信号轴抑制肿瘤增殖。该研究为BC治疗提供了通过代谢重编程诱导细胞衰老的新策略。

　　

脂肪酸氧化过程(FAO)的紊乱在膀胱癌(BC)发生发展中起关键作用。研究团队发现，作为FAO起始阶段的关键酶，长链脂肪酸合成酶5(ACSL5)在BC中表达下调，且其低表达与患者不良预后显著相关。机制上，DNA甲基转移酶1(DNMT1)通过调控ACSL5基因CpG岛甲基化水平影响其表达。ACSL5促进FAO进程，降低细胞内脂质蓄积的同时提升乙酰辅酶A(acetyl-CoA)水平。升高的acetyl-CoA通过增强TP53结合蛋白1(53BP1)第1360位赖氨酸(K¹³⁶⁰)的乙酰化修饰，进而促进细胞核内P53-P21衰老信号通路的激活，最终诱导细胞衰老。过表达ACSL5可显著抑制BC细胞增殖并促进衰老表型，而补充反油酸(EA)在体内外实验中均能增强这一效应。这项研究揭示了ACSL5通过代谢重编程调控表观遗传修饰的新机制，为开发基于诱导肿瘤细胞衰老的BC治疗策略提供了理论依据。