膀胱癌体细胞突变图谱的临床相关性研究：基于沙特人群的预后预测与分子分型新发现

本研究针对膀胱癌(BC)高度异质性和预后差异大的临床难题，通过靶向测序技术对81例沙特患者进行50个癌基因/抑癌基因的突变分析。研究发现TP53(82.5%)、PIK3CA(45%)和FGFR3(43.75%)高频突变及21个新突变，揭示TP53突变与不良预后(p=0.003)、FGFR3突变与良好预后(p=0.018)的显著关联，为精准医疗提供分子标志物。

　　

膀胱癌作为全球常见恶性肿瘤，其临床异质性给诊疗带来巨大挑战。尽管TCGA等国际项目已建立西方人群的分子图谱，但中东地区特别是沙特阿拉伯患者的基因组特征仍属空白。这种地域差异可能导致现有分子分型系统的适用性受限，也使得当地患者难以获得精准治疗。更关键的是，膀胱癌中TP53、FGFR3等基因突变频率在不同人群间的差异尚未阐明，直接影响靶向药物的临床决策。正是基于这些未被满足的临床需求，来自King Abdullah国际医学研究中心的研究团队开展了这项开创性研究。

研究人员采用Ion AmpliSeq Cancer Hotspots Panel v2对81例沙特膀胱癌患者的FFPE样本进行靶向测序，覆盖50个基因的2800个COSMIC突变位点。通过生物信息学分析和生存统计方法，系统评估了突变谱与临床参数的关联。研究特别关注了肌肉浸润性(MIBC)与非肌肉浸润性(NMIBC)膀胱癌的突变差异，并利用Kaplan-Meier曲线分析基因突变对预后的影响。

【Distribution of somatic mutations in bladder cancer patients】
研究首先描绘了沙特人群独特的突变图谱：98.8%患者存在至少1个基因突变，共发现1112个突变事件。TP53以82.5%的突变率居首，显著高于TCGA报告的51.7%。PIK3CA(45%)和FGFR3(43.75%)紧随其后，其中FGFR3 Ser249Cys突变占27.5%。值得注意的是，研究鉴定出21个膀胱癌新突变，包括PDGFRA基因的c.2021C>T(p.Thr674Ile)。

【Clinically relevant pathogenic mutations】
MIBC患者显示TP53、RB1等基因突变富集，而NMIBC以FGFR3和NOTCH1突变为特征。血液组分析揭示HRAS突变与A型血(p=0.019)、MET突变与B型血(p=0.025)的意外关联。EGFR突变与转移(p=0.006)、SMO突变与淋巴结转移(p=0.011)的关联为临床评估提供了新指标。

【Prognostic value of gene mutations】
生存分析显示TP53突变患者预后最差(p=0.003)，而FGFR3突变组生存最佳(p=0.018)。根据突变负荷将患者分为三组后，FGFR3优势组(group 2)的5年生存率显著优于高频突变组(group 1)(p=0.018)，证实突变谱可作为独立预后因素。

【Gene-gene interactions analysis】
基因互作网络揭示关键通路交叉：IDH1与RB1/ATM(p≤0.001)、VHL与SMAD4/EGFR(p≤0.001)、PTEN与APC/FLT3(p≤0.001)存在显著共突变。这些互作模式解释了APC/VHL或EGFR/PTPN11共突变患者的不良预后机制。

这项研究首次系统描绘了沙特膀胱癌患者的分子特征，有三方面突破性意义：首先，发现TP53突变率(82.5%)创全球新高，提示中东人群可能存在独特的致癌机制；其次，证实FGFR3突变可作为NMIBC预后良好的生物标志物，支持其在临床分型中的应用；第三，鉴定出PDGFRA p.Thr674Ile等21个新突变，为靶向治疗开发提供新靶点。特别值得注意的是，研究揭示了ABO血型与特定基因突变的关联，为癌症易感性研究开辟了新视角。这些发现不仅填补了中东人群膀胱癌基因组数据的空白，更通过建立突变-预后关联模型，为实施精准医疗提供了分子基础。该成果发表于《Scientific Reports》将促进膀胱癌分子分型系统的完善，推动地域特异性诊疗指南的制定。