肝癌中短串联重复序列(STRs)遗传不稳定性评估及其临床意义

本研究针对肝癌(HCC)中短串联重复序列(STRs)遗传不稳定性这一未充分阐明的科学问题，通过分析101例配对HCC样本的20个法医STR标记，首次揭示79.21%病例存在STR变异（总体变异率16.73%），发现FGA和D16S539位点的杂合性缺失(LOH)分别与肿瘤分化程度和AFP水平显著相关，为肝癌分子机制研究和法医鉴定提供了双重价值。

　　

肝癌作为全球第六大高发恶性肿瘤，每年导致83万人死亡，其分子机制研究一直是肿瘤学领域的重点难点。短串联重复序列(STRs)作为基因组中的"分子时钟"，其遗传不稳定性（表现为杂合性缺失LOH或微卫星不稳定性MSI）在多种癌症中均有报道，但在肝癌中的系统性研究仍属空白。更棘手的是，当法医鉴定遇到肿瘤组织样本时，STR变异可能导致基因分型错误，这使得建立肿瘤样本的STR分析标准成为法医遗传学的重大挑战。

湖南省人民医院的研究团队在《Scientific Reports》发表的最新研究，通过对101对肝癌组织进行全基因组STR扫描，首次绘制了肝癌STR变异图谱。研究发现近80%病例存在STR变异，其中FGA位点47.52%的变异率创下所有肿瘤STR变异的新纪录。更引人注目的是，D16S539位点的LOH与肿瘤大小和AFP水平显著相关，暗示16q24.1区域可能存在调控肝癌进展的关键基因。

研究采用MicroreaderTM21ID和PowerPlex 21双重试剂盒对101例中国HCC患者的癌与癌旁组织进行STR分型，通过峰值强度比判定LOH类型（pLOH/cLOH），并统计MSI事件（Aadd/Anew）。临床数据与STR变异模式的关联分析采用χ²检验。

Widespread STR alterations in HCC
研究显示80例(79.21%)肝癌存在至少1个STR位点变异，其中48例(47.52%)变异涉及3-7个位点。FGA和D16S539成为"热点变异位点"，变异率分别达47.52%和42.57%，显著高于健康人群0.2%的基线水平。

Types and frequencies of STR alterations
四类变异中，部分LOH(pLOH)占主导(13.91%)，其次是完全LOH(cLOH,1.83%)。值得注意的是，30.69%病例出现基因型改变(STRGA)，这对法医鉴定构成直接挑战。

Comparison across tumor types
肝癌STR平均变异率(16.73%)显著高于结直肠癌(16.85%)、胃癌(14.97%)等其他肿瘤，确立了肝癌"基因组不稳定之王"的地位。

Clinical correlations
STR变异累积与乙肝表面抗原(HBsAg)阳性(p=0.020)和中低分化(p=0.049)显著相关。FGA位点LOH与分化程度(p=0.002)，D16S539位点LOH与AFP水平(p=0.042)和肿瘤大小(p=0.040)的关联，为临床预后提供了新标记物。

这项研究首次系统描绘了肝癌STR变异全景图，其双重意义值得关注：在肿瘤学层面，锁定4q31.3(FGA)和16q24.1(D16S539)为潜在抑癌基因区域；在法医学层面，警示肿瘤样本STR分型的误差风险。特别是发现D16S539 LOH与AFP表达的关联，为解释肝癌特征性AFP升高提供了新线索。研究建议对肿瘤样本采用SNP或微单倍型等替代检测策略，同时为开发基于STR变异的肝癌分子分型奠定了基础。未来对FGA在PI3K/AKT通路中作用机制的深入解析，可能为肝癌靶向治疗开辟新途径。