Gper1抑制加剧创伤性脑损伤后神经功能缺损：揭示G蛋白偶联雌激素受体1的神经保护机制

本研究针对创伤性脑损伤(TBI)后神经功能缺损的治疗难题，通过构建Gper1基因敲除小鼠模型，系统探究了G蛋白偶联雌激素受体1(Gper1)在TBI病理进程中的作用机制。研究发现Gper1缺失会加剧血脑屏障破坏、脑水肿及神经炎症反应，导致更严重的认知障碍和焦虑样行为，其机制可能与NLRP3炎症小体激活相关。该研究为TBI治疗提供了新的分子靶点，论文发表于《Behavioral and Brain Functions》。

　　

创伤性脑损伤(TBI)是全球范围内导致死亡和残疾的主要创伤性疾病，即使幸存者也常伴随认知障碍、情绪异常等长期神经功能缺损。尽管近年来重症监护技术显著降低了TBI死亡率，但针对继发性脑损伤的神经保护策略仍显不足。在这种临床困境下，G蛋白偶联雌激素受体1(GPER1)作为广泛分布于脑组织的膜受体，其神经保护作用逐渐受到关注，但在TBI中的具体机制尚未阐明。

空军军医大学唐都医院的研究团队在《Behavioral and Brain Functions》发表重要成果，通过构建Gper1基因敲除(Gper1KO)小鼠模型，结合控制性皮质撞击(CCI)技术建立TBI模型，系统研究了GPER1在TBI病理进程中的作用。研究采用多维度评估体系，包括脑组织含水量测定、Evans蓝渗透实验检测血脑屏障完整性、TUNEL染色分析细胞凋亡、ELISA检测炎症因子(IL-1β、TNF-α等)，以及开放场地试验和Y迷宫测试评估行为学改变。

Gper1表达在TBI后动态变化
研究发现野生型小鼠在TBI后24-48小时皮层Gper1 mRNA和蛋白表达显著上调，72小时后回落，提示GPER1可能参与急性期应激反应。

Gper1缺失加剧病理损伤
通过比较野生型和Gper1KO小鼠发现：

• 脑水肿加重：KO组损伤侧皮层含水量增加11.3%(p<0.01)
• 血脑屏障破坏显著：Evans蓝渗出量增加2.1倍(p<0.001)
• 细胞凋亡加剧：TUNEL阳性细胞比例升高67%(p<0.001)

神经炎症反应恶化
Gper1KO小鼠表现出更强烈的炎症反应：

• 促炎因子IL-6、TNF-α水平分别升高1.8倍和2.3倍(p<0.01)
• NLRP3炎症小体关键组分mRNA表达上调3.1-4.7倍(p<0.001)
• 线粒体功能相关PGC-1α表达下降42%(p<0.05)

行为学缺陷更显著

• 空间记忆受损：Y迷宫新臂探索时间减少58%(p<0.01)
• 焦虑样行为加重：开放试验中心区域活动减少63%(p<0.001)

这项研究首次证实GPER1通过抑制NLRP3炎症小体激活、维持线粒体功能(PGC-1α通路)和减轻血脑屏障破坏，在TBI中发挥多靶点保护作用。特别值得注意的是，GPER1的神经保护效应独立于经典核雌激素受体，这为开发性别非依赖性治疗策略提供了理论依据。研究不仅深化了对TBI继发损伤机制的认识，更为重要的是揭示了GPER1激动剂作为潜在神经保护剂的转化医学价值，为临床治疗提供了新的分子靶点。未来研究可进一步探索GPER1下游信号网络，以及其在其他神经系统疾病中的保护作用。