综述：与FECH基因复杂双杂合突变相关的红细胞生成性原卟啉症：病例报告及文献综述

（编辑推荐）本综述通过一例携带FECH基因新型突变（chr18-55226418, c.763G>T）的青少年肝衰竭病例，系统回顾了红细胞生成性原卟啉症（EPP）的临床特征、遗传机制及治疗挑战。研究揭示铁螯合酶（FECH）功能丧失性突变导致原卟啉IX（PpIX）蓄积是核心病理，强调肝活检"马耳他十字"结晶（Maltese cross）的诊断价值，为这一罕见病（发病率5-15/百万）的早期识别提供重要依据。

　　

背景

红细胞生成性原卟啉症（EPP）是一种由FECH基因突变引起的遗传性代谢障碍，导致铁螯合酶活性下降至正常水平的10-25%。该酶负责血红素合成最后一步——将亚铁离子嵌入原卟啉IX（PpIX）。当酶缺陷时，PpIX在红细胞和肝脏等组织异常蓄积，引发特征性光敏反应（92.9%病例）和潜在的致命性肝损伤（11.2%进展为肝衰竭）。全球发病率约5-15/百万，中国人群携带率预测达1/2,117，是卟啉症中最常见的类型。

病例描述

18岁男性患者以腹痛、腹胀和黄疸就诊，伴可疑日光照射后皮肤灼热感。体检发现口唇黏膜剥脱（图1A-B）、蜘蛛痣及肝硬化体征。实验室检查显示：

• 肝功能异常：ALT 387 U/L，总胆红素 89.5 μmol/L（图3）
• 特征性肝活检：偏振光下可见双折射性"马耳他十字"结晶（图1D）
• 基因检测：父系遗传的FECH基因chr18-55226418（c.763G>T）无义突变（导致蛋白截短），合并母系遗传的c.315-48T>C（内含子3）和c.68-23C>T（内含子1）低表达等位基因（表1）

患者虽经血浆置换和药物治疗（熊去氧胆酸、β-胡萝卜素等），最终仍因肝硬化失代偿并发食管胃底静脉破裂出血死亡。

文献回顾

分析近十年98例EPP病例显示（表2）：

• 性别差异：男性占比62.2%（可能与样本量小有关）
• 主要表现：光敏感（92.9%）、肝功能障碍（52%）、贫血（33.7%，其中9.2%为小细胞低色素性）
• 病理标志：73.5%病例红细胞PpIX升高，肝活检"马耳他十字"结晶检出率76%
• 预后：总死亡率4.1%，肝硬化和肝衰竭分别占12.2%和11.2%

讨论

遗传机制突破
传统认为EPP呈常染色体显性遗传伴不完全外显，现证实多为复合杂合突变：

1. 等位基因1：功能丧失性突变（如本例c.763G>T导致无义介导的mRNA降解）
2. 等位基因2：低表达变异（如内含子突变c.315-48T>C通过异常剪接使正常mRNA减少85%）

诊断挑战

• 肝组织偏振光检查是金标准："马耳他十字"源于PpIX晶体双折射特性（图1D）
• 易误诊点：23.5%病例以腹痛/黄疸为首发症状，且自身抗体（ANA 1:100、ASMA 1:320）可能阳性

治疗困境
现有手段包括：

• 对症治疗：避光、β-胡萝卜素（抗氧化）
• 创新疗法：
  • 红细胞光动力疗法（降低血PpIX水平）
  • 黑皮质素-1受体激动剂（dersimelagon等临床试验中）
• 终极方案：序贯肝移植+造血干细胞移植（1例报道15个月后肝功能正常）

中国人群特征
本文首次报道中国人群FECH基因c.763G>T突变，扩展了已知突变谱。值得注意的是，中国EPP患者可能更易出现肝损伤（52% vs 全球数据），需加强临床警惕。

结论

EPP的复杂遗传背景和多样化临床表现要求临床医生：

1. 对不明原因肝病合并光敏感/贫血患者考虑EPP可能
2. 通过三联检测（红细胞PpIX、肝活检偏振光、基因测序）确诊
3. 谨慎评估铁补充（可能加重光毒性），早期干预肝硬化进展

该研究为完善中国人群EPP诊疗规范提供了关键分子证据和临床启示。