综述：探索α-芒果苷在乳腺癌中的抗肿瘤潜力

这篇综述系统阐述了天然黄酮类化合物α-芒果苷（α-mangostin）在乳腺癌治疗中的多靶点作用机制，重点揭示了其通过调控雌激素受体（ERα/β）、人表皮生长因子受体2（HER-2）、组胺H1受体（H1R）等靶点，抑制PI3K/AKT和MAPK/ERK信号通路，同时阻断上皮间质转化（EMT）和血管生成（VEGF/VEGFR）等关键过程，为开发低毒高效的乳腺癌辅助治疗方案提供了重要理论依据。

　　

引言

乳腺癌作为全球女性发病率最高的恶性肿瘤，其治疗面临化疗耐药和靶向治疗局限性等挑战。源自东南亚水果山竹果皮的α-芒果苷，因其独特的二苯并-γ-吡喃酮结构而展现出广谱抗肿瘤活性。近年研究发现，这种异戊烯基黄酮能通过多途径抑制不同分子分型乳腺癌的生长转移。

山竹的植物学特征与传统应用

山竹树（Garcinia mangostana）属于藤黄科，原产东南亚地区。其紫色果皮富含多种生物活性成分，其中α-芒果苷含量最高（13.65-256 mg/kg果皮）。传统医学中，山竹果皮提取物被用于治疗感染性疾病、消化系统疾病和皮肤炎症，现代研究则揭示了其显著的抗氧化和抗炎特性。

α-芒果苷的化学结构与构效关系

α-芒果苷的核心结构包含A、B两个芳香环和C环吡喃酮，其C2和C8位的异戊烯基以及C1、C3、C6位的羟基是抗增殖活性的关键。研究表明：

• C3位羟基化增强细胞毒性
• C7位甲氧基取代降低线粒体功能障碍
• C8位异戊烯基氧化导致活性丧失
  这种"特权结构"使其能特异性结合CDK4/cyclin D1复合物（IC₅₀=8.5 μM），阻断Rb蛋白磷酸化。

抗乳腺癌作用机制

激素受体调控

在ER⁺乳腺癌细胞中，10 μM α-芒果苷可：

• 下调ERα表达和磷酸化
• 上调ERβ水平
• 抑制Ps2等雌激素调控基因
  分子对接显示其衍生物Am1Gly能与ERα关键残基结合，发挥类似4-羟基他莫昔芬的拮抗作用。

生长因子受体抑制

30 μM α-芒果苷处理T-47D细胞30分钟内：

• 降低HER-2 Tyr^1221/1222磷酸化
• 阻断RAS/RAF1/MEK/ERK和PI3K/AKT通路
• 抑制SK-BR-3细胞增殖（IC₅₀=7.46 μM）

组胺信号阻断

作为竞争性H1R拮抗剂（IC₅₀=2.27 μM），能逆转组胺促瘤作用，这与基底样乳腺癌患者H1R高表达的不良预后相关。

关键酶抑制

• 芳香化酶抑制（IC₅₀=20.7 μM）
• 完全抑制拓扑异构酶II（10 μM）
• 靶向LSD1（IC₅₀=2.81 μM）逆转EMT
• 抑制脂肪酸合成酶（FAS），破坏EGFR膜定位

离子通道调节

3.5-7 μM剂量可：

• 下调致癌性钾通道KCNH1
• 抑制钙通道ORAI1（IC₅₀=1.27 μM）
• 阻断K_Ca3.1活性达51.16%

细胞周期阻滞

通过p21上调和cyclin D1下调，诱导：

• MCF-7细胞G1期阻滞
• MDA-MB-231细胞亚G1期积累（20 μM）
• 三阴性乳腺癌细胞S期阻滞

促凋亡作用

α-芒果苷通过线粒体途径和死亡受体途径协同诱导凋亡：

• 激活caspase-3/8/9
• 增加BAX/BCL-2比值
• 促进细胞色素c和AIF释放
• 下调MCL-1抗凋亡蛋白
  在BJMC3879小鼠模型中，20 mg/kg/day剂量使肿瘤体积缩小79.2%。

抗转移与抗血管生成

• 上调E-cadherin，下调N-cadherin/Snail
• 抑制MMP-2/9活性（6 μM时抑制率88-95%）
• 阻断STAT3核转位
• 抑制FAK Tyr³⁹⁷磷酸化
  抗血管作用表现为：
• 抑制VEGFR-2 Tyr¹¹⁷⁵磷酸化
• 减少微血管密度（HUVEC IC₅₀=1.2 μM）
• 下调HIF-1α/VEGF信号

临床转化前景

虽然目前缺乏临床研究数据，但α-芒果苷与常规化疗药物展现协同效应：

• 使5-FU剂量降低3-5倍
• 增强多柔比星穿透性
• 与他莫昔芬协同抑制KCNH1表达
  其良好的口服生物利用度（C_max=450 nmol/L）和安全性（临床剂量280 mg/day无肝肾毒性）为后续转化研究奠定基础。

当前研究瓶颈在于缺乏标准化制剂和精准递送系统，未来研究应聚焦于：

1. 基于结构的衍生物设计
2. 纳米载体改善溶解性
3. PD-L1等免疫检查点协同调控
   这些突破将推动这个"天然化疗增敏剂"走向临床实践。