自身免疫性疾病相关进行性肺纤维化中抗纤维化药物的多中心真实世界研究：来自NEREA注册中心的证据

本研究针对自身免疫性疾病相关间质性肺病(ILD)中进展为进行性肺纤维化(PPF)的患者群体，通过NEREA多中心注册研究，首次在真实世界条件下系统评估了尼达尼布(nintedanib)和吡非尼酮(pirfenidone)对肺功能下降(FVC%≥5)的抑制作用。研究发现两种抗纤维化药物分别可降低42%和32%的肺功能恶化风险，同时证实肺气肿、吸烟和心血管危险因素是疾病进展的独立预测因子，为临床实践提供了重要循证依据。

　　

肺纤维化是困扰风湿免疫科和呼吸科医生的临床难题，特别是在系统性硬化症、类风湿关节炎等自身免疫性疾病中，约32%的间质性肺病(ILD)患者会发展为进行性肺纤维化(PPF)。这类患者肺功能呈不可逆性恶化，传统免疫调节治疗效果有限。尽管临床试验已证实抗纤维化药物对特发性肺纤维化的疗效，但它们在自身免疫相关PPF中的真实世界表现仍缺乏系统评估。

马德里多家医院组成的研究团队在《Respiratory Research》发表了历时15年的前瞻性队列研究。该研究创新性地采用NEREA注册数据，纳入150例符合ATS/ERS标准的PPF患者，通过每6-12个月的肺功能监测，比较抗纤维化药物与常规治疗的差异。研究特别关注了疾病亚型、影像学特征和合并症对疗效的影响。

研究采用多中心观察性设计，主要技术方法包括：1)基于10家医院NEREA注册队列的纵向数据收集；2)采用时间依赖性Cox模型分析抗纤维化药物的保护效应；3)通过HRCT确定UIP/NSIP等影像学模式；4)标准化肺功能测试(FVC%、DLCO_%)评估疾病进展。研究覆盖2006-2023年确诊患者，随访至2024年9月。

【主要结果】

1. 疾病特征：入组患者平均年龄67.7岁，54.7%表现为普通型间质性肺炎(UIP)模式，41.1%合并肺气肿。类风湿关节炎(39.3%)和系统性硬化症(12.7%)是最常见的原发病。

2. 治疗现状：21例基线使用抗纤维化药物，随访期间增至52例。83.3%患者接受免疫抑制剂治疗，最常用霉酚酸酯(21.7%)和利妥昔单抗(28%)。

3. 疗效分析：肺功能年恶化发生率达57.4次/100患者年。多因素分析显示，尼达尼布(HR 0.58)和吡非尼酮(HR 0.68)均显著降低风险，且疗效不受基础疾病类型影响。

4. 危险因素：吸烟(HR 1.40)、肺气肿(HR 1.32)和心血管风险(HR 1.29)与不良预后显著相关，而抗Ro抗体阳性患者进展风险降低29%。

这项研究首次在真实世界条件下验证了抗纤维化药物对自身免疫相关PPF的长期保护作用。特别值得注意的是，研究打破了传统按疾病分类的治疗模式，证明无论基础疾病是类风湿关节炎还是硬皮病，只要符合PPF标准，抗纤维化治疗都能带来显著获益。该发现直接支持了最新ACR指南的推荐意见，同时揭示了可干预的危险因素，为临床医生制定个体化治疗方案提供了重要依据。研究采用的"时间依赖性"分析方法有效解决了真实世界研究中治疗切换带来的偏倚问题，为同类研究树立了方法学典范。这些成果将推动抗纤维化药物在风湿病相关ILD中的合理应用，最终改善这类难治性患者的长期预后。