ARTEMISIA研究：JAK1抑制剂londamocitinib通过多组学分析揭示哮喘精准治疗新靶点

本研究针对中重度哮喘患者对糖皮质激素(ICS)治疗不敏感的临床难题，由国际多中心团队开展JAK1抑制剂londamocitinib(AZD4604)的II期机制研究。通过支气管镜获取气道组织结合外周生物样本的多组学分析，证实该吸入式靶向药物可同时调控T2/非T2炎症通路，STAT磷酸化抑制及基因表达改变等关键指标，为哮喘精准分型及治疗提供新型生物标志物。研究发表于《Respiratory Research》，其创新性采样策略与AJAX临床研究的协同设计，实现了从分子机制到临床疗效的完整证据链构建。

　　

哮喘作为全球最常见的慢性呼吸系统疾病，其治疗困境犹如"盲人摸象"——尽管吸入糖皮质激素(ICS)是几十年来的标准疗法，但约半数患者仍饱受症状反复发作的困扰。这种临床困境背后，隐藏着复杂的炎症通路异质性：传统T2型炎症（以IL-4/IL-5/IL-13为特征）对激素敏感，而非T2型炎症（涉及IL-6/IL-17/IFN-γ等）则表现出顽固抵抗性。更棘手的是，现有生物制剂大多仅靶向单一T2通路，对"混合型炎症"患者束手无策。这种治疗困局催生了一个关键科学问题：是否存在能同时覆盖多炎症通路的"广谱"靶点？

来自英国、美国、瑞典等多国研究机构的联合团队将目光投向了Janus激酶1(JAK1)——这个位于细胞因子信号传导枢纽的蛋白，能通过STAT磷酸化调控包括T2和非T2在内的多种炎症通路。研究团队设计的吸入式JAK1抑制剂londamocitinib(AZD4604)犹如"精准制导导弹"，在前期I期试验中已显示降低FeNO（呼出气一氧化氮）的安全性和初步疗效。为深入解析其分子机制，研究者发起了名为ARTEMISIA（气道靶向JAK抑制机制研究）的创新性II期试验，相关成果发表在《Respiratory Research》。

这项研究采用支气管镜获取气道刷检和活检组织，结合鼻黏膜、血液和尿液样本，通过RNA测序、免疫组化和多组学分析等关键技术。48例中重度哮喘患者（按FeNO≥25ppb分层）随机接受4周londamocitinib或安慰剂治疗，重点评估支气管上皮基因表达谱变化和STAT磷酸化水平，并探索外周生物标志物的相关性。

基因表达谱重塑
支气管刷检RNA测序显示，londamocitinib显著改变了T2特征基因（如POSTN、CLCA1）和非T2相关基因（包括IL-17/IFN-γ通路基因）的表达。特别值得注意的是，该药物使IL-6反式信号通路标志物sgp130⁺IL-6R的表达降低达40%，这解释了其对激素抵抗型炎症的潜在抑制作用。

STAT磷酸化抑制
免疫组化分析揭示，治疗组支气管活检组织中磷酸化STAT1/3/5/6水平较基线平均下降35-50%，直观证实了JAK1-STAT信号通路的靶向抑制效果。这种广谱抑制作用恰如"同时关闭多个炎症开关"，与单靶点生物制剂形成鲜明对比。

跨组织生物标志物关联
创新性发现是鼻腔上皮基因特征与支气管样本高度一致（r=0.72），这意味着无创的鼻拭子检测可能替代复杂的支气管镜检查。血液中CCL23和尿液中溴酪氨酸等分子被鉴定为潜在疗效预测标志物。

细胞病理学改善
尽管研究周期较短，但已观察到治疗组气道黏膜嗜酸性粒细胞和中性粒细胞浸润减少，杯状细胞增生程度减轻，提示该药物可能延缓气道重塑进程。

这项研究构建了JAK1抑制剂在哮喘治疗中的完整作用图谱：通过抑制STAT磷酸化这个"炎症指挥中心"，londamocitinib能同时调控T2和非T2炎症网络，突破现有疗法的靶点局限性。其创新价值体现在三方面：首先，证实支气管-鼻-外周生物标志物的传递规律，为无创监测奠定基础；其次，发现IL-6反式信号通路可作为激素抵抗型哮喘的新分型指标；最重要的是，与AJAX临床试验的协同设计，首次实现从分子机制到临床终点的全链条证据衔接。这些发现不仅为哮喘精准分型提供新工具，更开辟了针对复杂炎症表型的"多靶点同步调控"治疗新范式，对慢性气道疾病的个体化治疗具有里程碑意义。