PPP2CB通过LOX-1/MAPK/ERK通路加剧动脉粥样硬化相关血脂异常：肝细胞脂质代谢调控新机制

本研究揭示了蛋白磷酸酶PPP2CB在动脉粥样硬化(AS)中的关键作用。研究人员通过临床样本、动物模型和细胞实验，发现PPP2CB通过结合LOX-1受体激活MAPK/ERK信号通路，促进肝细胞脂质沉积和LDL摄取，为AS的早期诊断和靶向治疗提供了新思路。

　　

心血管疾病长期占据全球死亡原因首位，其中动脉粥样硬化(AS)是核心病理环节。尽管已知血脂异常是AS的主要驱动因素，但肝细胞脂质代谢紊乱与血管病变间的分子桥梁尚未完全阐明。湖北医药学院附属太和医院彭春艳团队在《Lipids in Health and Disease》发表的研究，首次揭示了蛋白磷酸酶PPP2CB通过LOX-1/MAPK/ERK轴调控肝细胞脂质代谢的新机制。

研究团队整合了多维度技术方法：收集308例AS患者和302例健康对照的临床样本；建立ApoE^-/-小鼠高脂饮食模型；采用HepG2、Huh7和LO2肝细胞系进行体外实验；通过RNA测序筛选差异基因；运用Western blotting、免疫共沉淀、荧光标记LDL摄取实验等技术验证分子互作；结合油红O染色和生化分析评估脂质沉积。

PPP2CB在AS中表达上调
临床数据显示AS患者外周血白细胞中PPP2CB表达显著升高，且与LDL水平呈正相关。高脂饮食喂养的ApoE^-/-小鼠动脉斑块及高脂血清(HS)处理的肝细胞中，PPP2CB表达同步增加，提示其可能参与脂质代谢调控。

PPP2CB加剧肝细胞脂质沉积
过表达PPP2CB的肝细胞呈现明显的脂滴积累和LDL-DyLight 550摄取增强，同时培养液中TC、TG、LDL分泌减少；而敲低PPP2CB则逆转这些效应，证实PPP2CB直接调控肝细胞脂质稳态。

PPP2CB-LOX-1分子互作机制
免疫荧光共定位和免疫共沉淀实验首次证实PPP2CB与LOX-1存在物理结合。分子对接分析显示两者结合自由能达-13.5 kcal/mol，界面面积931.3 ?²。PPP2CB过表达显著上调LOX-1表达，形成正反馈循环。

MAPK/ERK通路激活的关键作用
LOX-1过表达激活ERK磷酸化(p-ERK)，而ERK抑制剂PD98059可阻断LOX-1诱导的脂质积累。共过表达PPP2CB和LOX-1对MAPK/ERK通路的激活具有协同效应，表明该通路是PPP2CB调控脂代谢的下游关键。

这项研究不仅确立了PPP2CB作为AS的新型生物标志物，更揭示了肝细胞PPP2CB-LOX-1-MAPK/ERK轴在脂质代谢紊乱中的核心地位。相较于传统指标如CRP和LDL-C，PPP2CB直接参与细胞内信号传导，为开发精准干预策略提供了新靶点。研究特别指出，外泌体PPP2CB检测可能成为无创诊断工具，而靶向该通路的药物设计有望打破现有降脂药物的局限性。值得注意的是，采用雌性ApoE^-/-小鼠的模型揭示了雌激素可能通过SREBP-1等通路与PPP2CB产生交互作用，这为后续研究性别差异对AS的影响提供了重要线索。未来需在更多细胞类型（如内皮细胞、巨噬细胞）和基因修饰动物模型中验证该机制的普适性，以推动其向临床转化。