综述：KRAS突变癌症中的精准免疫调节：拼图的最后一块？

这篇综述系统梳理了KRAS突变肿瘤靶向治疗的发展历程与挑战，重点探讨了KRAS不同突变亚型（如G12C/G12D）及共突变（如TP53/LKB1/KEAP1）对肿瘤免疫微环境（TME）的差异化调控机制，提出了通过靶向免疫检查点（PD-1/PD-L1）、代谢重编程（如mTOR通路）和先天免疫细胞（如MDSCs）等策略实现精准免疫治疗的前景。

　　

KRAS突变癌症的免疫调控拼图

KRAS作为人类肿瘤中最经典的致癌基因之一，每年导致全球约百万人死亡。尽管曾被冠以"不可成药"的标签，近年来针对KRAS^G12C和KRAS^G12D的靶向药物开发已取得突破性进展。然而耐药性、毒性和突变亚型特异性等问题仍制约着治疗效果，这使得探索免疫治疗等替代方案变得尤为重要。

KRAS突变亚型的免疫异质性

有趣的是，不同KRAS突变亚型塑造的免疫微环境存在显著差异。KRAS^G12C通过MEK/ERK通路上调PD-L1表达，而KRAS^G12D则通过下调FAS表达削弱CD8⁺T细胞毒性。在临床响应方面，KRAS^G12C突变患者对PD-1抑制剂表现出66.7%的客观缓解率（ORR），显著优于KRAS^G12D突变患者。这种差异源于突变亚型对下游信号通路的"偏好性"激活：KRAS^G12C保持较高的RAF亲和力，而KRAS^G12D则显著降低RAF结合能力。

G12D与KRAS^G12C介导的免疫相关信号通路比较'>

免疫微环境的细胞图谱

在适应性免疫方面，KRAS突变通过多种机制调控T细胞功能：

• CD8⁺T细胞：KRAS^G12D通过下调CXCL10/CXCL11减少T细胞浸润，而KRAS^G12C抑制剂MRTX849可增加MHC I类分子表达
• CD4⁺T细胞：KRAS^G12D胰腺癌模型中50%的肿瘤浸润淋巴细胞为CD4⁺亚型，其中TH2细胞通过IL-4/IL-13促进肿瘤代谢重编程
• Treg细胞：KRAS突变肿瘤通过MEK/ERK/IL-10通路促进Treg分化，ST2单抗可特异性清除KRAS^G12D肺癌中的Treg

先天免疫细胞同样扮演关键角色：

• 中性粒细胞：KRAS突变通过NF-κB依赖的IL-8上调促进其募集，但在结直肠癌中却呈现负相关
• 巨噬细胞：KRAS^G12D外泌体可诱导巨噬细胞M2极化，而PPARδ-CCL2/CCR2轴在胰腺上皮内瘤变（PanIN）阶段即驱动巨噬细胞浸润
• MDSCs：KRAS^G12D通过CXCL3-CXCR2轴招募MDSCs，抑制该通路可增强PD-1抑制剂疗效

共突变带来的治疗挑战

共突变进一步增加了KRAS肿瘤的异质性。临床数据显示：

• KRAS/TP53共突变形成"热肿瘤"微环境，PD-L1表达升高且CD8⁺T细胞浸润增加
• KRAS/LKB1共突变导致STING通路抑制，伴有中性粒细胞浸润增加和PD-L1表达降低
• KRAS/KEAP1共突变通过NRF2激活抑制CD8⁺T细胞迁移，对免疫治疗响应率最低

未来展望

针对KRAS突变肿瘤的精准免疫调节需要多管齐下：

1. 开发pan-KRAS抑制剂如RMC-7977，克服G12C抑制剂的获得性耐药
2. 组合靶向治疗：如KRAS抑制剂联合CXCR2抑制剂可逆转MDSC介导的免疫抑制
3. 代谢干预：靶向谷氨酰胺代谢可改善KRAS/LKB1突变肿瘤的T细胞活化
4. 表观遗传调控：DNMT1/EZH2抑制剂可重塑LKB1缺失肿瘤的免疫微环境

随着对KRAS突变免疫调控机制认识的深入，精准免疫治疗策略有望为这类难治性肿瘤患者带来新的曙光。