重新审视风险比的风险：基于模拟与案例研究的时间依赖性效应解析

本研究通过系统模拟和真实案例分析，探讨了未测量易感性(HR(S))对Cox比例风险模型(CPH)中风险比(HR)估计的影响。研究人员发现，仅当易感性效应极强(HR(S)≥15)时才会导致显著偏倚，而激素治疗试验中HR的时序变化更可能反映生物学机制而非选择偏倚。研究证实灵活建模时间依赖性HR(t)对理解治疗效应衰减（如免疫疗法累积效应）具有重要临床价值，为心血管和癌症研究提供了方法学启示。

　　

在生存分析领域，风险比(HR)作为评估治疗效应的金标准已沿用半个世纪，但其解释始终存在争议。2010年Hernán的里程碑式评论指出，未测量的易感性(S)会导致HR估计的系统性偏倚，并以激素治疗试验中HR从1.81降至0.7的现象作为典型案例。这一观点引发广泛关注，但缺乏量化证据——究竟多强的易感性会导致多大偏倚？HR的时序变化是否必然反映选择偏倚而非真实生物学效应？

McGill大学等机构的研究团队通过精心设计的模拟实验给出了答案。研究采用ADEMP框架，模拟不同易感性强度(HR(S)=2-25)、分布类型(二分类/连续)和事件发生率的情境，评估其对Cox模型估计的影响。结果显示：仅当存在极强易感性(HR(S)≥15)且高事件发生率时，整体HR偏倚才超过40%；而激素试验中HR=0.7的现象，在模拟中仅当假设HR(S)=25且高流行率时以<1%概率出现。更关键的是，真实世界数据揭示了HR(t)的临床合理性——如免疫治疗药物nivolumab的效益随治疗时间累积而增强（早期HR=1.2，6个月后降至0.6），这与选择偏倚预测的单调衰减模式截然不同。

关键技术方法包括：1) 采用参数化模拟生成事件时间，控制基线风险(λ₀)实现特定5年生存率；2) 分段Cox模型估计年特异性HR；3) 惩罚样条拟合连续时变效应曲线HR(t)；4) 基于SEER数据库的36,374例头颈癌死亡事件分析阶段效应衰减。

主要研究发现：

1. 易感性强度与偏倚关系：二分类易感性(HR(S)=10)导致年特异性HR在6年时偏倚达66%，但罕见易感性(P(S)=0.025)时偏倚<5%。
2. 激素治疗试验验证：模拟16,600样本量、335事件的情境显示，需假设HR(S)=25且流行率50%才能产生HR=1.24的总体偏倚，且仅0.5%样本出现HR<0.7的"交叉风险"。
3. 替代解释验证：治疗依从性下降（模拟年停药率6%）能更好解释HR衰减，与试验报告的42%停药率一致。
4. 临床合理性案例：
   • 肾移植早期风险(HR=2.8)与长期获益(HR=0.3)反映手术/免疫抑制剂的时序效应
   • 头颈癌远处转移阶段HR从8(诊断年)降至2(6年后)，体现治疗对复发风险的动态影响

这项发表于《European Journal of Epidemiology》的研究具有三重意义：方法学上证实HR偏倚的实际影响常被高估；临床上强调解读HR(t)变化时应优先考虑生物学机制；实践上推动灵活建模时变效应。如研究者所述："当免疫治疗HR从1.2变为0.6时，这更可能反映T细胞激活的累积效应，而非某种神秘易感性的筛选"。该成果为正确理解生存分析中的"风险比风险"提供了实证基础，尤其对心血管疾病和癌症预后研究具有重要指导价值。