Parabacteroides johnsonii通过调节肠道菌群及色氨酸代谢通路抑制结直肠癌发生发展的机制研究

本研究针对结直肠癌(CRC)全球高发病率与肠道菌群失调的关联性，首次揭示了Parabacteroides johnsonii通过重塑肠道菌群结构、调控色氨酸代谢通路(Kynurenine/Indole分支)及抑制促炎因子，显著降低AOM/DSS诱导的小鼠结肠肿瘤负荷。该研究为CRC的微生物干预策略提供了新靶点，发表于《Journal of Translational Medicine》。

　　

结直肠癌(Colorectal Cancer, CRC)作为全球第三大恶性肿瘤，近年来呈现年轻化趋势，其发生发展与肠道菌群紊乱密切相关。尽管已知Parabacteroides distasonis等菌株具有抗癌潜力，但同属的Parabacteroides johnsonii在CRC中的作用仍是空白。这一科学问题的破解，对于开发基于微生物组的精准干预策略至关重要。

空军医学中心等单位的研究团队通过AOM/DSS诱导的小鼠CRC模型，结合宏基因组测序和代谢组学分析，首次系统揭示了P. johnsonii的抑癌机制。研究发现，该菌能显著降低肿瘤数量(Student's t-test, p<0.01)，改善组织病理评分，并通过上调Bifidobacterium pseudolongum等有益菌、抑制Erysipelatoclostridium等促癌菌重塑菌群结构。关键突破在于发现该菌通过调节色氨酸代谢限速酶tnaA(p<0.05)和ALDH(p<0.05)，促进吲哚衍生物生成，抑制肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)的M2极化。相关成果为CRC的早期干预提供了全新微生物靶点。

研究主要采用以下技术方法：1) AOM/DSS诱导的小鼠CRC模型构建；2) 肿瘤组织HE染色和免疫组化(Ki67/CD11b/β-catenin)；3) 粪便宏基因组测序(MEGAHIT组装+KEGG注释)；4) LC-MS/MS非靶向代谢组学；5) 体外细胞实验(CCK-8/克隆形成实验)。

P.johnsonii显著降低小鼠结肠肿瘤数量并改善病理评分
通过AOM/DSS模型证实，P. johnsonii干预组肿瘤数量较模型组减少48%(p<0.01)，HE染色显示肿瘤异型性显著改善。免疫组化揭示Ki67阳性率降低35%(p<0.05)，β-catenin表达下调42%(p<0.001)，证实其抑制Wnt信号通路激活的能力。

肠道菌群重构与代谢重编程
宏基因组分析显示，P. johnsonii使Ace指数恢复至正常组90%(p<0.05)，显著富集Bifidobacterium pseudolongum(LDA>3)。代谢组学鉴定出53种差异代谢物，包括色氨酸代谢产物黄尿酸(xanthurenic acid)下调20%(p<0.05)。iPath分析揭示该菌特异性激活氨基多糖降解和鞘脂合成通路。

色氨酸代谢通路的核心调控作用
整合分析发现K01667(tnaA)酶活性降低30%(p<0.05)，而吲哚代谢物增加1.1倍(p<0.05)。体外实验证实10%菌液上清可使HCT116细胞活力下降62%(p<0.0001)，克隆形成抑制率达75%(p<0.001)。

该研究创新性揭示了P. johnsonii通过"菌群-代谢-免疫"三重调控机制抑制CRC：1) 竞争性抑制Akkermansia muciniphila等促癌菌定植；2) 激活AhR/β-catenin信号轴；3) 促进抗炎因子IL-10分泌。局限性在于未设置单独菌群干预对照组，且未验证晚期肿瘤阶段的干预效果。研究成果为开发微生物制剂联合免疫检查点抑制剂提供了理论依据，被期刊评为"具有转化潜力的原创性发现"。