脑脊液sTREM2介导α-突触核蛋白与tau病理关联的机制研究：基于两大人群队列的阿尔茨海默病防治新靶点

本研究通过CABLE和ADNI两大队列，首次揭示α-突触核蛋白(α-synuclein)通过激活小胶质细胞标志物sTREM2加剧tau病理（p-tau181/T-tau），且在APOEε4非携带者中尤为显著。更发现p-tau181介导67.6%的AD发病风险，为AD的α-synuclein-小胶质细胞-tau通路靶向治疗提供新依据。

　　

在神经退行性疾病研究领域，阿尔茨海默病(AD)与帕金森病(PD)看似分属不同疾病谱系，却共享着α-突触核蛋白(α-synuclein)这一关键病理蛋白。这种突触前蛋白不仅形成路易小体导致PD，更在AD患者脑脊液(CSF)中异常升高。但令人困惑的是，α-synuclein如何通过小胶质细胞激活加剧tau蛋白病理，最终推动AD进展？这个涉及"蛋白质串扰"的核心机制，成为破解AD治疗瓶颈的关键科学问题。

青岛大学附属青岛市立医院联合国际ADNI队列的研究团队，在《Journal of Translational Medicine》发表突破性成果。研究创新性地发现：α-synuclein如同"神经系统的双面间谍"，一方面通过小胶质细胞表面受体sTREM2激活神经炎症，另一方面促进tau蛋白磷酸化(p-tau₁₈₁)，形成级联放大效应。更惊人的是，这种效应在APOEε4基因非携带者中尤为突出，揭示了遗传背景对病理通路的关键调控作用。

研究采用多维度技术路线：首先运用ELISA和Luminex技术检测CABLE(989例)和ADNI(217例)队列的CSF生物标志物；通过多重线性回归分析α-synuclein与sTREM2、tau病理的关联；采用10,000次Bootstrap的因果中介模型验证sTREM2的介导效应；最后利用Kaplan-Meier和Cox比例风险模型评估α-synuclein对AD转化的预测价值。所有分析均校正年龄、性别、教育程度和APOEε4状态。

Association of α-synuclein with CSF sTREM2 and tau pathology
在两大独立队列中均观察到α-synuclein与sTREM2呈显著正相关(β=0.133-0.312，p<0.001)，且与tau病理标志物p-tau₁₈₁(β=0.403-0.567)和T-tau(β=0.441-0.484)密切关联。这提示α-synuclein可能通过免疫激活途径参与AD核心病理。

CSF sTREM2 modulates the association of α-synuclein with tau pathology
中介分析显示sTREM2介导4.8%-18.8%的α-synuclein对tau病理的影响。在CABLE队列中，sTREM2分别解释p-tau₁₈₁和T-tau关联的4.8%与6.3%变异；ADNI队列中该比例提升至17.1%-18.8%，证实小胶质细胞激活是α-synuclein神经毒性的重要放大器。

The impact of the APOEε4 gene on mediating effects
遗传分层分析发现惊人差异：sTREM2的介导效应仅存在于APOEε4非携带者(介导比例9.9%-18.8%)，而携带者中该通路完全消失。这可能因APOEε4蛋白优先结合TREM2，阻断α-synuclein的激活作用，为精准治疗提供分子分型依据。

Higher levels of α-synuclein are associated with an increased risk of developing AD
纵向研究显示，α-synuclein高水平组AD转化风险增加2.137倍(HR=2.137，p=0.006)。更深入的中介分析发现，p-tau₁₈₁而非T-tau，可解释67.6%的发病风险，确立"α-synuclein→sTREM2→p-tau₁₈₁→AD"的级联通路。

这项研究首次绘制出α-synuclein通过sTREM2激活小胶质细胞、进而促进tau病理的分子路线图。特别值得注意的是，APOEε4基因型对该通路的调控作用，为解释AD异质性提供了新视角。临床转化方面，sTREM2和p-tau₁₈₁作为可检测的CSF标志物，不仅实现AD的早期预警，更为开发针对α-synuclein-microglia-tau轴的特异性药物指明方向。未来研究需在更大队列中验证该通路，并探索APOEε4基因型依赖的治疗策略差异。