干法制粒颗粒塑性评估及其与片剂成型性的关联机制研究

本研究针对干法制粒颗粒塑性评估难题，通过单轴压缩和宏观压痕技术，探究α-乳糖一水合物(LAC)与微晶纤维素(MCC)比例对微型片剂(替代颗粒)塑性变形参数(α?1)的影响。研究发现MCC浓度增加可提升颗粒塑性，但压痕硬度与α?1无相关性，揭示了颗粒塑性变形是片剂成型性的关键决定因素，为颗粒工程优化提供了新思路。

　　

在制药工业中，干法制粒技术因其无需溶剂、工艺简单等优势被广泛应用，但制得颗粒的压缩性能与片剂成型性(tabletability)的关系仍是未解难题。尤其当配方中含有不同比例的塑性材料(如MCC)和脆性材料(如LAC)时，颗粒的塑性变形行为如何影响最终片剂质量，成为制约工艺优化的关键瓶颈。

瑞典乌普萨拉大学的研究团队创新性地采用微型片剂(mini-tablets)作为模型颗粒，系统研究了MCC/LAC比例对颗粒塑性参数α^?1(源自Adams方程)与单颗粒力学性能的关联。研究发现，虽然MCC含量增加会同步提高压痕硬度(HB)和单颗粒变形能力，但宏观压缩过程中表现的塑性(α^?1)与微观硬度无相关性。这一突破性发现发表于《International Journal of Pharmaceutics: X》，揭示了颗粒在受限压缩与自由状态下的塑性响应存在本质差异。

研究采用三项核心技术：1) 通过不同压力(50/100 MPa)制备具有梯度孔隙率的MCC/LAC微型片剂；2) 结合单轴压缩测试和5mm球形压痕仪测定单颗粒力学性能；3) 采用Heckel和Adams方程解析粉末压缩数据，获取屈服压力(P_y)和塑性系数(α)。

3.1 密度特征
微型片剂的堆积密度(ρ_{g bulk})与孔隙率呈负相关，100 MPa制备的片剂孔隙率显著降低。通过匹配压痕测试片剂与微型片剂的孔隙率，确保结构可比性。

3.2 断裂阻力与变形能力
单轴压缩测试显示，MCC比例增加使轴向断裂力(F_{g axial})提升3-15倍，但塑性变形参数(K)的变异系数高达31.8%，表明LAC的加入增加了颗粒力学性能的不稳定性。

3.3 压痕硬度
宏观压痕实验揭示矛盾现象：尽管MCC使颗粒硬度(HB)提升2-3倍，但压缩塑性(α^?1)反而增强，这种"硬度-塑性"悖论首次证实颗粒在受限与自由状态下的力学响应存在解耦。

3.4 粉末压缩分析
Adams曲线在20-50 MPa区间呈现显著线性特征，α系数与MCC含量呈负相关。值得注意的是，高MCC含量(≥50%)时，孔隙率对α^?1的影响放大2-3倍，表明塑性材料对结构缺陷更敏感。

3.5 片剂性能
片剂抗张强度(σ_t)与α^?1呈正相关，但纯MCC片剂偏离该趋势。这一"75%阈值效应"提示：过度塑性会因缺乏碎片填充而降低键合效率，颠覆了"塑性越强越好"的传统认知。

讨论部分强调了三重机制：1) 颗粒塑性主导片剂成型性，但需适度碎片化辅助；2) Heckel屈服压力(P_y)与α^?1的线性关系证实初级粒子塑性决定宏观行为；3) 外部形态通过影响碎片分布间接调控成型性。该研究建立了首个连接单颗粒力学、粉末压缩特性和片剂性能的完整框架，为干法制粒的理性设计提供了量化工具。特别值得注意的是，研究团队发现传统压痕硬度指标可能误导工艺开发，而基于Adams方程的压缩分析法更能准确预测实际生产中的颗粒行为。这些发现对解决制药业中干法制粒工艺重现性差、片剂强度波动大等共性难题具有重要指导价值。