免疫检查点抑制剂帕博利珠单抗辅助治疗三阴性乳腺癌诱发继发性噬血细胞性淋巴组织细胞增多症的病例分析与文献综述

本文报道了一例32岁三阴性乳腺癌(TNBC)患者接受帕博利珠单抗(pembrolizumab)辅助治疗时出现罕见免疫相关不良反应——继发性噬血细胞性淋巴组织细胞增多症(HLH)的诊疗过程。研究团队通过HScore评分系统(284分)结合骨髓活检等检测手段确诊，采用泼尼松龙(prednisolone)成功控制病情，并通过文献回顾发现TNBC患者发生ICI相关HLH可能与肿瘤完全缓解相关。该研究为临床识别和干预免疫检查点抑制剂(ICI)引发的致命性超炎症反应提供了重要参考，发表于《Archives of Gynecology and Obstetrics》。

　　

免疫治疗时代的"双刃剑"：乳腺癌治疗中潜伏的致命风暴
在肿瘤免疫治疗蓬勃发展的今天，帕博利珠单抗等PD-1抑制剂已成为三阴性乳腺癌(TNBC)的标准治疗方案。然而这种通过激活T细胞杀伤肿瘤的"神奇子弹"，却可能引发一场免疫系统的失控风暴——噬血细胞性淋巴组织细胞增多症(HLH)。这种由自然杀伤(NK)细胞、CD8⁺细胞毒性T细胞和抗原呈递细胞共同驱动的超炎症反应，可导致多器官衰竭，死亡率极高。更棘手的是，当这种罕见并发症遇上年轻乳腺癌患者时，临床诊断往往如雾里看花。

德国萨尔兰大学医学中心的研究团队在《Archives of Gynecology and Obstetrics》报道了一例特殊病例：32岁TNBC患者在接受11个周期帕博利珠单抗辅助治疗（按Keynote-522方案）后，突发高热伴关节痛。研究团队运用HScore评分系统（得分284，HLH概率99.9%）、骨髓活检、sIL-2Rα检测等综合手段，确诊为ICI相关继发性HLH。尽管骨髓中未见典型噬血现象，但铁蛋白(89330 ng/mL)、甘油三酯(4.41 mmol/L)等指标显著异常。通过泼尼松龙100 mg/d治疗，患者症状19天内完全缓解，但不得不永久停用免疫治疗。

关键方法学
病例分析采用多学科协作模式，整合妇科肿瘤学、血液学和病理学评估。诊断依据HLH-2004标准和Fardet等提出的HScore系统，涵盖9项临床指标。文献回顾限定PubMed中"HLH+乳腺癌+免疫治疗"相关英文摘要，最终纳入4例可比病例。

层层剖析的临床发现
临床特征
患者表现为持续高热(39.8°C)、全血细胞减少（血红蛋白7.7 g/dL，血小板127000/mm³）和肝酶升高（GOT 501 U/L）。区别于典型感染性发热，其CRP波动与抗生素治疗无相关性，而自身抗体(ANA 1:2560)异常提示潜在免疫紊乱。

诊断突破
骨髓活检虽未发现噬血现象，但sIL-2Rα(2540 U/mL)与铁蛋白的显著升高成为诊断关键。研究者特别指出，成人HLH中仅46.5%可见噬血细胞，强调实验室指标的核心地位。

治疗策略
采用阶梯式干预：初始泼尼松龙25 mg控制关节炎症状，确诊后升级至100 mg/d。针对低纤维蛋白原血症(0.58 g/L)联用氨甲环酸，并预防性给予复方新诺明预防机会性感染。

文献对比
Meta分析显示ICI相关HLH平均发生于治疗102天后，而本案例迟至356天发作，提示监测窗口需延长。值得注意的是，5例TNBC患者中4例达到病理完全缓解，暗示治疗反应与HLH风险可能存在关联。

启示与警示
该研究揭示了几个重要临床认知：首先，HLH可作为帕博利珠单抗治疗的远期并发症（最晚报道病例达1年）；其次，HScore系统对早期识别具有重要价值；更重要的是，肿瘤完全缓解可能伴随更强烈的免疫激活状态。这些发现为修订TNBC免疫治疗监测方案提供了依据——当患者出现不明原因发热时，应立即评估铁蛋白、纤维蛋白原等指标。

研究者同时指出诊断困境：本例合并SS-A/SS-B抗体阳性，难以区分是原发自身免疫病还是ICI诱导的免疫紊乱。这种"灰色地带"正是当前肿瘤免疫治疗的典型挑战，需要开发更精准的生物标志物。

这篇病例报告的价值不仅在于挽救了一个年轻生命，更构建起连接肿瘤学与血液学的桥梁。随着免疫治疗向乳腺癌早期阶段推进，这种"治愈肿瘤却激活免疫风暴"的悖论将更频繁出现。该研究为临床医生敲响警钟：在追逐疗效的同时，必须对免疫系统的"叛逆"保持高度警觉。