MTA3通过抑制p38 MAPK-E2F1信号通路调控心脏纤维化中成纤维细胞向肌成纤维细胞转化的机制研究

本研究针对心脏纤维化中成纤维细胞-肌成纤维细胞转化(FMT)的调控机制，发现转移相关蛋白MTA3通过抑制p38 MAPK-E2F1信号通路显著改善心肌纤维化。研究人员通过AAV9介导的MTA3过表达和RNA干扰技术，结合心脏超声、免疫荧光等技术，证实MTA3可逆转心肌梗死后的心脏功能损伤，为心血管疾病治疗提供了新靶点。

　　

心脏作为人体最重要的器官之一，其功能异常会引发严重后果。在各种心血管疾病如高血压、心肌梗死的发展过程中，心脏纤维化是一个关键的病理特征。这种病变主要表现为心肌组织中胶原纤维的过度沉积，最终导致心脏结构和功能的异常。然而，目前对于心脏纤维化发生发展的分子机制仍不完全清楚，特别是成纤维细胞向肌成纤维细胞转化这一关键过程的调控机制亟待阐明。

哈尔滨医科大学的研究团队在《Journal of Biological Chemistry》发表的研究成果，首次揭示了转移相关蛋白MTA3在心脏纤维化中的重要作用。研究人员通过建立小鼠心肌梗死模型，采用AAV9病毒载体介导的基因过表达、RNA干扰、心脏超声、Western blot、免疫荧光等技术，系统研究了MTA3在心脏纤维化中的作用及其分子机制。

研究结果显示，在心肌梗死模型中，MTA3的表达显著下调。通过AAV9-POSTN-MTA3特异性过表达MTA3，研究人员发现这能显著改善心肌梗死后的心脏功能，减少胶原沉积和梗死面积。在细胞水平上，AngII诱导的成纤维细胞向肌成纤维细胞转化过程中，MTA3的表达也明显下降。过表达MTA3可显著抑制α-SMA和CollagenⅠ的表达，而敲低MTA3则促进这一转化过程。

进一步机制研究发现，MTA3通过调控p38 MAPK-E2F1信号通路发挥作用。在MTA3敲低的细胞中，磷酸化p38 MAPK(p-p38)水平显著升高，而使用p38 MAPK特异性抑制剂SB203580可逆转这一效应。同时，E2F1作为该通路的下游靶点，其表达受MTA3调控，敲低E2F1可抑制成纤维细胞的转化。

这项研究首次系统阐明了MTA3-p38 MAPK-E2F1轴在心脏纤维化中的调控作用，为理解心脏纤维化的分子机制提供了新的理论依据。研究不仅发现了一个潜在的心脏纤维化治疗靶点，也为开发针对该病理过程的新型干预策略提供了重要线索。特别值得注意的是，研究人员采用了AAV9病毒载体实现MTA3的特异性过表达，这种靶向性基因治疗方法具有潜在的临床应用价值。

在讨论部分，研究人员将MTA3在肿瘤研究中的已知功能与其在心血管系统中的新作用进行了对比分析。虽然MTA3在多种肿瘤中的功能已有较多报道，但其在心血管系统中的作用此前鲜有研究。这项工作的创新性在于首次将MTA3与心脏纤维化联系起来，并揭示了其通过p38 MAPK-E2F1通路调控成纤维细胞转化的详细机制。

该研究的临床意义在于，针对心脏纤维化这一目前缺乏有效治疗手段的病理过程，提出了以MTA3为靶点的干预新思路。未来研究可以进一步探索MTA3调控p38 MAPK的具体上游机制，以及开发基于这一通路的小分子调节剂，为心血管疾病的治疗提供更多可能性。