Vps18通过调控EGFR-ERK信号轴抑制肺癌发生发展的分子机制研究

本研究针对肺癌发生中溶酶体降解功能调控机制不清的问题，通过构建Vps18条件性敲除的LSL-K-RasG12D小鼠模型，发现Vps18缺失通过阻碍EGFR内体分选导致其异常积累，进而激活ERK-MAPK信号通路促进肿瘤增殖。该研究首次揭示Vps18-EGFR-ERK调控轴在肺癌中的抑癌作用，为靶向治疗提供新思路。

　　

肺癌作为全球癌症相关死亡的首要原因，其发病机制仍存在诸多未解之谜。溶酶体作为细胞的"回收站"，在维持蛋白质稳态中扮演关键角色，但其在肺癌发生中的具体作用尚不明确。近期发表在《Journal of Biological Chemistry》的研究中，复旦大学等机构的研究团队发现，液泡蛋白分选因子Vps18通过调控表皮生长因子受体(EGFR)的降解，在抑制肺癌发生发展中发挥重要作用。

研究人员采用条件性基因敲除技术构建Vps18^F/F K-Ras^G12D双转基因小鼠模型，通过microPET/CT扫描、组织病理学分析等技术评估肿瘤负荷；运用Western blot检测EGFR及其下游信号分子表达；通过构建共表达Cre重组酶和显性负效EGFR(dnEGFR)的慢病毒进行功能回复实验；并利用TCGA数据库分析VPS18表达与肺癌预后的相关性。

研究结果显示，Vps18缺失显著加速K-Ras^G12D驱动的小鼠肺癌进展。在"Vps18缺失促进小鼠肺癌发生"部分，microPET/CT扫描显示Vps18^F/F K-Ras小鼠肺部肿瘤数量较对照组增加2倍以上，肺重量和肿瘤负荷均显著升高。随后的"Vps18缺失增强肿瘤细胞增殖"实验证实，EdU标记显示Vps18缺失组肿瘤细胞增殖率提高35%，而凋亡率无显著变化。

机制研究发现，Vps18缺失导致EGFR蛋白异常积累。在"Vps18缺失引起EGFR上调"部分，Western blot显示Vps18^F/F K-Ras小鼠肿瘤组织中总EGFR和磷酸化EGFR水平显著升高，并伴随ERK、MEK等下游信号分子激活。引人注目的是，在"dnEGFR表达缓解Vps18缺失促瘤表型"实验中，表达dnEGFR使Vps18缺失组的肿瘤数量、负荷和增殖率均恢复至对照组水平，证实EGFR信号过度激活是Vps18缺失促瘤的关键机制。

临床数据分析部分"VPS18低表达预示肺癌不良预后"显示，TCGA数据库中VPS18在肺癌组织表达显著低于正常肺组织，且低表达患者5年生存率降低33%。进一步分析发现，VPS18启动子区高甲基化与K-RAS突变患者不良预后显著相关，尤其在早期肺癌中更为明显。

该研究首次在哺乳动物模型中证实Vps18通过调控EGFR内体分选发挥抑癌作用，揭示Vps18-EGFR-ERK信号轴在肺癌发生中的关键地位。讨论部分指出，Vps18在不同癌症中可能具有双重作用：在肺癌和乳腺癌中表现为抑癌基因，而在胃癌等肿瘤中可能发挥促癌作用，这种组织特异性值得深入探究。研究不仅为理解溶酶体功能异常与肿瘤发生的关系提供新视角，也为开发针对EGFR信号通路的肺癌治疗策略奠定理论基础。复旦大学团队建立的基因工程小鼠模型和病毒载体系统，为后续研究内体分选机制提供了重要工具。值得注意的是，该发现对早期肺癌诊断和预后评估具有潜在临床价值，VPS18表达水平或可作为新的分子标志物。