基于新方法学(NAMs)的农药制剂非膳食风险评估：共配体与植物保护产品的毒性交互作用研究

本研究针对农药制剂(PPPs)中活性物质(AS)与共配体(co-formulants)的毒性交互作用这一监管空白，创新性地结合计算机模拟(in silico)预测与体外实验(NAMs)，系统评估了427种PPPs的肝肾毒性风险。研究人员通过QSAR模型筛选具有肝肾毒性的共配体，结合ADME预测识别潜在动力学相互作用，并利用HepaRG细胞模型验证关键制剂的协同效应。结果发现1种产品存在CYP2C19介导的超加和效应，为修订现行风险评估框架提供了重要依据。

　　

在农业生产中，植物保护产品(PPPs)是保障作物产量的重要工具，但其复杂的配方组成却暗藏健康风险。当前监管体系存在明显漏洞：虽然对活性物质(AS)的评估严格而全面，但占制剂主要成分的共配体(co-formulants)却只需满足REACH法规的基本要求。更令人担忧的是，操作者在配制农药时会直接接触高浓度原药，而现有风险评估仅考虑AS的叠加效应，完全忽视了共配体可能带来的协同毒性。这种"重活性成分、轻辅助物质"的评估模式，可能导致实际风险被严重低估。

德国联邦风险评估研究所(BfR)联合波茨坦大学营养科学研究所的研究团队Alkiviadis Stagkos-Georgiadis等人在《Archives of Toxicology》发表的重要研究，首次系统性地解决了这一监管难题。研究团队开创性地将新方法学(NAMs)应用于PPPs风险评估，通过计算机模拟与体外实验的有机结合，揭示了共配体在农药毒性中的关键作用。

研究采用三步走的技术路线：首先运用Derek Nexus和Leadscope Model Applier两种(Q)SAR模型，对488种共配体进行肝肾毒性预测；接着通过ADMET Predictor软件分析485种共配体与183种AS在CYP450酶系和P-糖蛋白(P-gp)上的潜在相互作用；最后选择6种高风险PPPs，在HepaRG细胞模型中进行体外验证，并结合PROAST软件进行剂量效应建模。

研究结果部分呈现多个重要发现：

1. 毒性预测模型筛选出36种肝毒性共配体涉及161种PPPs，31种肾毒性共配体涉及235种PPPs。销售数据突显N,N-二甲基癸酰胺(NDA)和溶剂石脑油(SN)等共配体的高暴露风险。
2. 体外实验证实5种PPPs的毒性显著高于其AS组分，其中含Prothioconazole(Pro)、Tebuconazole(Teb)和NDA的制剂6表现出超加和效应，计算EC₅₀值比单纯AS组合低3倍。
3. 动力学实验否定了P-gp相互作用的假设，但证实NDA是强效CYP2C19抑制剂(IC₅₀=0.808 mg/L)，可能通过抑制Pro代谢导致毒性增强。
4. 剂量相加模型显示除制剂6外，其他产品均符合浓度相加(CA)理论，支持将共配体纳入现行危害指数(HI)评估体系。

这项研究的意义在于首次提供了完整的NAMs应用框架，将PPPs风险评估从单纯的AS叠加扩展到包含共配体贡献的综合评价。特别是发现CYP2C19介导的代谢抑制这一新型协同机制，为完善监管政策提供了科学依据。研究者建议对约100种高风险PPPs开展深入测试，并建立基于多组学数据的毒性参考点(PoDs)，推动风险评估从传统动物实验向精准毒理学的范式转变。该成果不仅解决了农药监管中的关键技术瓶颈，也为其他化学混合物的风险评估提供了可借鉴的方法学模板。