SLC34A2通过上调LRRK2/TTF-1/SELENBP1轴抑制肺腺癌发生发展的分子机制研究

本研究针对肺腺癌（LUAD）起源细胞——肺泡Ⅱ型上皮细胞（AT2）恶性转化机制不明的关键问题，通过临床样本、细胞模型和动物实验，首次揭示AT2特异性基因SLC34A2通过LRRK2/MEK/ERK-TTF-1/SELENBP1/PI3K/AKT/mTOR信号轴抑制肿瘤恶性表型。该发现为LUAD早期诊断和靶向治疗提供新策略，发表于《Cancer Gene Therapy》。

　　

肺腺癌（LUAD）作为肺癌最主要的病理类型，其五年生存率不足5%，而肺泡Ⅱ型上皮细胞（AT2）的恶性转化被认为是LUAD的重要起源。尽管已知AT2特异性基因SLC34A2在LUAD中表达下调，但其抑癌机制仍是未解之谜。这项由四川大学华西医院团队开展的研究，首次绘制出SLC34A2-LRRK2-TTF-1-SELENBP1分子调控网络，为揭示LUAD发生发展机制提供了全新视角。

研究采用TCGA/GEO数据库分析、72例临床样本队列（含配对癌旁组织）、免疫组化（IHC）、Western blot、基因敲降（siRNA）、CUT&TAG染色质结合分析及裸鼠移植瘤模型等技术体系。通过多组学方法验证了SLC34A2与关键分子的表达相关性及功能调控机制。

SLC34A2在LUAD中的表达特征
临床数据分析显示，SLC34A2在LUAD组织中显著下调，且与临床分期无关，提示其可能参与肿瘤早期发生。值得注意的是，SLC34A2低表达与淋巴结转移和不良预后显著相关，ROC曲线显示其诊断价值（AUC=0.6214）。

SLC34A2-SELENBP1调控轴
研究发现SLC34A2与硒结合蛋白1（SELENBP1）表达呈正相关，且共定位于AT2细胞。过表达SLC34A2可上调SELENBP1，而敲降SELENBP1会逆转SLC34A2的抑癌效应，激活PI3K/AKT/mTOR通路，证实SELENBP1是SLC34A2的下游效应分子。

TTF-1的桥梁作用
甲状腺转录因子1（TTF-1/NKx2.1）被鉴定为调控SELENBP1的关键转录因子。CUT&TAG实验首次揭示SLC34A2过表达可增强TTF-1与SELENBP1启动子5个区域（-1727~-1715等）的结合，同时促进TTF-1自身启动子结合，形成正反馈环路。

LRRK2介导的信号转导
富含亮氨酸重复激酶2（LRRK2）作为新型调控节点，其表达与SLC34A2正相关。机制研究表明，SLC34A2通过上调LRRK2抑制MEK/ERK通路，减少TTF-1 Ser³²⁷位点磷酸化，从而增强TTF-1转录活性。磷酸化检测显示SLC34A2过表达显著提高LRRK2 Thr¹⁵⁰³磷酸化水平。

动物实验验证
裸鼠移植瘤模型证实，SLC34A2过表达可抑制肿瘤生长（Ki-67降低），同时上调LRRK2/TTF-1/SELENBP1表达，并抑制MEK/ERK和PI3K/AKT/mTOR通路关键蛋白磷酸化。

这项研究首次阐明AT2特异性基因SLC34A2通过LRRK2-MEK/ERK-TTF-1-SELENBP1-PI3K/AKT/mTOR级联反应抑制LUAD的分子机制。特别值得注意的是，该调控网络中所有关键分子（Napi2b/SLC34A2、LRRK2、TTF-1、SELENBP1）均共定位于AT2细胞，为理解AT2细胞恶性转化提供了全新框架。从转化医学角度看，该研究不仅为LUAD早期诊断提供潜在生物标志物组合，更针对RAS突变型LUAD（占20.9%）提出了通过靶向SLC34A2-LRRK2轴干预MEK/ERK通路的新策略。未来研究可进一步探索该调控网络在LUAD分子分型和EMT过程中的作用。