KDM3A通过PI3K/AKT/ERK通路调控HER2阳性乳腺癌曲妥珠单抗耐药性的机制研究

为解决HER2阳性乳腺癌( HER2+BC )患者曲妥珠单抗( TRA )耐药难题，研究人员通过构建TRA耐药细胞模型并敲除KDM3A基因，发现KDM3A通过上调PI3K/AKT/ERK通路关键蛋白(p-AKT、p-ERK1/2、p-HER2)及BCL-2表达促进耐药，其沉默可诱导细胞凋亡并阻滞G0/G1期，为逆转TRA耐药提供新靶点。

　　

曲妥珠单抗(Trastuzumab, TRA)作为HER2阳性乳腺癌(HER2+BC)的靶向治疗利器，却面临耐药性这一临床困境。研究发现，表观遗传调控因子——赖氨酸特异性组蛋白去甲基化酶3A(KDM3A)在TRA耐药细胞中异常活跃，像分子开关般激活PI3K/AKT/ERK信号通路：不仅显著提升AKT、ERK1/2、HER2及其磷酸化形式(p-AKT、p-ERK1/2、p-HER2)的表达水平，还打破BCL-2/BAX凋亡平衡。当用基因剪刀敲除KDM3A后，耐药细胞出现戏剧性转变——增殖侵袭能力断崖式下跌，细胞周期停滞在G₀/G₁期，而凋亡程序被大规模激活。分子层面更发现，KDM3A沉默能精准下调PI3K/AKT/ERK通路关键元件转录翻译，同时关闭HER2磷酸化信号。这些发现揭示KDM3A是TRA耐药的关键推手，为开发表观遗传靶向药物突破临床耐药屏障提供全新路径。