基于白蛋白-胆红素(ALBI)评分的肝功能不全患者伏立康唑群体药动学模型优化及给药方案设计

本研究针对伏立康唑(VRCZ)在肝功能不全患者中个体化给药的难题，创新性地将白蛋白-胆红素(ALBI)评分纳入群体药动学(PPK)模型，通过126份血浆样本的Phoenix NLME软件分析和蒙特卡洛模拟，首次证实ALBI评分可客观预测药物清除率，提出按ALBI分级(-3至0分)分别采用100/75/50 mg每日两次的减量方案，为肝功能障碍患者的精准抗真菌治疗提供新策略。

　　

真菌感染治疗领域长期面临一个棘手难题：被誉为"救命药"的伏立康唑(Voriconazole, VRCZ)虽是侵袭性真菌感染的一线用药，但其治疗窗狭窄且代谢个体差异极大，尤其对肝功能不全患者而言，剂量把控如同走钢丝——浓度不足会导致治疗失败，过量又会引发肝损伤甚至失明。更令人头疼的是，临床常用的Child-Pugh评分系统存在主观性强、指标相互干扰等缺陷，导致医生们往往只能凭经验调整剂量。

日本北海道大学医院的研究团队独辟蹊径，将肝癌领域新兴的白蛋白-胆红素(ALBI)评分引入抗真菌治疗领域。这项发表在《Journal of Infection and Chemotherapy》的研究，通过分析16名肝功能不全患者126份血样数据，首次构建了整合ALBI评分的VRCZ群体药动学(PPK)模型。令人振奋的是，这个仅需常规化验指标(白蛋白和胆红素)的评分系统，竟能比传统Child-Pugh分级更精准预测药物清除率——当ALBI评分从-3恶化到0时，药物清除能力呈阶梯式下降，这意味着不同肝功能状态需要差异化的给药方案。

研究团队采用三大关键技术：1)基于Phoenix NLME软件的PPK建模，2)包含滞后时间的一室模型构建，3)蒙特卡洛模拟剂量优化。特别值得注意的是样本来源——这些2012-2022年间收治的患者均排除了影响代谢的合并用药因素，确保了数据纯净度。

【研究结果】
◆ 模型构建：
最终确立的一室模型显示，将ALBI评分纳入清除率参数后，目标函数值显著降低。这表明ALBI评分是影响VRCZ代谢的关键协变量，其数学表达式为：ALBI = (log₁₀胆红素×17.1) + (白蛋白×-0.085)。

◆ 剂量模拟：
蒙特卡洛模拟给出突破性建议：ALBI评分-3分者推荐100mg bid(每日两次)，-2分者75mg bid，-1分者50mg bid。但警示性发现是，当ALBI达到0分时，即使最低剂量50mg bid也会超治疗窗，提示这类患者可能需要更激进减量或换药。

◆ 与传统方法对比：
数据揭示ALBI评分比Child-Pugh分级更精细——Child-Pugh A级(-2至-3分)患者内部就存在明显代谢差异，而Child-Pugh C级患者ALBI评分跨度达1.5分，这解释了为何传统分类法指导给药时仍会出现浓度波动。

【结论与展望】
这项研究开创了三个"首次"：首次将ALBI评分PPK模型应用于抗真菌领域，首次量化ALBI与VRCZ清除率的数学关系，首次基于该评分提出阶梯式减量方案。临床价值在于：医生现在只需常规肝功能检查数据，就能通过ALBI公式客观评估患者代谢能力，避免传统评分中"判断腹水量""评估肝性脑病程度"等主观干扰。

不过研究者SN（第一作者）等也坦承局限：16例样本量虽较前期研究扩大，但ALBI 0分组数据不足，且模型需在多中心验证。值得关注的是，这项由日本学术振兴会(JSPS)资助的研究，其发现可能改变临床实践——未来或可开发集成ALBI算法的TDM(治疗药物监测)系统，实现"抽血当天即得个性化方案"的精准医疗愿景。正如通讯作者YT团队强调的，这种将肿瘤学指标跨界移植到感染领域的创新思路，为其他肝代谢药物的剂量优化提供了可借鉴的研究范式。