片仔癀通过调控胆汁酸亚代谢组缓解LCA诱导的小鼠胆汁淤积机制研究

本研究针对胆汁淤积这一肝脏疾病常见并发症，通过整合广泛靶向代谢组学、非靶向蛋白质组学和16S rDNA测序技术，揭示了传统中药片仔癀(PTH)通过调控关键胆汁酸(BA)物种、代谢酶及肠道菌群，协同重塑胆汁酸亚代谢组(BA-submetabolome)的治疗机制。研究发现PTH能直接补充3-脱氢胆酸(3-dehydroCA)等7种功能性BA，并通过上调CYP7A1等代谢酶和增加乳杆菌科(Lactobacillaceae)丰度间接调控tauro-β-MCA等结合型BA，为含内源性成分的传统药物机制研究提供了新范式。

　　

胆汁酸代谢紊乱是胆汁淤积的核心病理特征，但现有治疗手段如熊去氧胆酸(UDCA)疗效有限。传统中药片仔癀(PTH)含天然牛黄、蛇胆等胆汁酸丰富成分，临床用于肝病治疗数百年，但其对胆汁酸代谢网络的调控机制尚未阐明。北京中医药大学与漳州片仔癀药业联合团队在《Chinese Medicine》发表研究，首次揭示PTH通过"直接补充-酶调控-菌群重塑"三重机制改善胆汁淤积的创新机制。

研究采用LCA诱导的小鼠胆汁淤积模型和HepG2细胞损伤模型，整合广泛靶向代谢组学定量126种BA、非靶向蛋白质组学分析38种代谢酶、16S rDNA测序肠道菌群。关键技术包括：(1)LC-MS/MS定量血清/肝脏/回肠BA亚代谢组；(2)LTQ Orbitrap Velos质谱检测肝脏S9组分蛋白表达；(3)高通量测序分析回肠微生物组。

治疗结果
LCA造模导致小鼠肝脏坏死、胆囊肿大，血清ALT升高43.9倍。PTH干预显著改善病理损伤，呈剂量依赖性降低ALT/AST/TBA水平。

定量BA亚代谢组特征
PCA分析显示PTH使紊乱的BA代谢谱恢复接近正常。模型组肝脏初级BA(CA、CDCA)下降50%以上，而tauro结合型BA(T-β-MCA等)升高3-5倍。PTH通过两种途径调控：(1)直接补充蛇胆来源的CA-7-S、3-dehydroCA等；(2)上调CYP3A11/2A12羟基化酶和SULT2A8磺基转移酶，促进BA代谢。

功能性BA验证
细胞实验证实7,12-二酮LCA、7-酮LCA等7种BA可提升LCA损伤的HepG2细胞活力15%-30%，这些BA在PTH组肝脏含量显著增加但模型组未降低，提示为PTH特有功能性成分。

蛋白表达调控
PTH显著上调模型组下调的CYP7A1(经典合成途径限速酶)2.1倍，同时激活转运蛋白OATP1A1/1B2，促进胆汁排泄。

肠道菌群重塑
16S测序显示PTH使乳杆菌科(Lactobacillaceae)丰度恢复158%，增强tauro-BAs解偶联能力，降低毒性结合型BA水平。

结论表明，PTH通过"功能性BA直接补充-CYP450/SULT酶系激活-乳杆菌介导解偶联"协同网络重塑BA亚代谢组。该研究不仅阐明PTH多靶点作用机制，更创新性提出"代谢组-酶-菌群"三维分析框架，为含内源性成分的传统药物研究提供方法论突破。特别值得注意的是，CA-7-S和HDCA等新型BA物种的肝保护作用为胆汁淤积治疗提供了潜在新靶点。