综述：靶向cGAS-STING通路为脓毒症相关器官功能障碍提供新型治疗策略

这篇综述系统阐述了cGAS-STING信号通路在脓毒症相关器官功能障碍(SAOD)中的核心作用。通过分析该通路在脑病(SAE)、心肌病(SCM)、急性肺损伤(SA-ALI)等多器官损伤中的分子机制，重点介绍了RU.521、H-151等小分子抑制剂通过调控STING-IRF3-NLRP3轴、铁死亡等途径改善器官功能的治疗潜力，为SAOD的精准治疗提供了新思路。

　　

概述cGAS-STING信号通路

作为先天免疫系统的核心组成部分，cGAS-STING通路通过识别病原体DNA触发I型干扰素(IFN-I)反应。当cGAS检测到胞质双链DNA(dsDNA)时，会催化生成第二信使2',3'-cGAMP，后者与内质网蛋白STING结合后，触发TBK1-IRF3和IKK-NF-κB两条信号级联，最终诱导干扰素和促炎因子的产生。值得注意的是，该通路不仅能识别外源病原体DNA，还会对线粒体DNA(mtDNA)泄漏等内源性危险信号作出反应，这使得其在无菌性炎症和自身免疫疾病中扮演关键角色。

cGAS-STING在SAOD发病中的作用

最新研究表明，脓毒症患者多个器官系统中均存在cGAS-STING通路的异常激活，这种过度活化通过以下机制导致器官损伤：

脓毒症相关脑病(SAE)
在CLP模型小鼠的海马CA1区，STING过度磷酸化会激活RIPK3介导的神经元程序性坏死。PERK/STING/RIPK3信号轴的级联反应不仅造成认知功能障碍，还通过促进小胶质细胞突触吞噬作用破坏神经环路。STING抑制剂C-176能显著改善这些病理改变，证实该通路是SAE治疗的潜在靶点。

脓毒症性心肌病(SCM)
约70%脓毒症患者出现的心功能损害与STING-IRF3信号密切相关。该通路通过双重机制发挥作用：一方面激活NLRP3炎症小体引发心肌细胞焦亡；另一方面通过ICA69蛋白促进脂质过氧化和铁死亡。临床前研究显示，cGAS抑制剂RU.521通过上调Sirt3减轻心肌氧化应激和凋亡。

脓毒症相关急性肺损伤(SA-ALI)
肺泡巨噬细胞中SPHK2-S1P轴失调会导致STING信号失控，引发中性粒细胞浸润和血管屏障破坏。同时，mtDNA泄漏激活的STING-NLRP3轴会加重内皮细胞损伤。SIRT1激动剂SRT1720通过恢复ATG16L1依赖的线粒体自噬，有效阻断这一恶性循环。

肝脏与肾脏损伤
肝细胞XBP1缺失会损害线粒体自噬，导致mtDNA释放并激活Kupffer细胞的STING通路。而在肾脏中，STING通过PERK介导的细胞衰老和NETs形成的免疫血栓共同加剧损伤。临床样本分析显示，SAKI患者肾脏STING表达与疾病严重程度呈正相关。

靶向治疗策略

针对cGAS-STING通路的抑制剂主要分为三类：

1. cGAS抑制剂：如RU.521通过阻断cGAMP合成发挥作用
2. STING拮抗剂：H-151和C-176等直接干扰STING激活
3. 通路调节剂：LDK378通过抑制ALK-STING-TBK1轴产生保护效应

特别值得关注的是天然化合物甘草黄酮和钩吻碱，前者通过抑制cGAMP合成阻断STING信号，后者则通过TRIM21介导的STING泛素化降解发挥作用。在肠缺血再灌注模型中，DNase I通过清除循环mtDNA使STING通路失活，显著改善肠屏障功能。

挑战与展望

尽管临床前研究取得进展，但cGAS-STING调控仍存在关键问题：其一，通路与铁死亡、细胞焦亡等多种死亡形式的交互机制尚不明确；其二，组织特异性调控策略有待开发；其三，现有抑制剂在人体中的安全窗需要验证。未来研究应聚焦于：开发细胞特异性递送系统、探索表观遗传调控手段、开展严谨的临床试验验证。这些突破将推动cGAS-STING靶向治疗从实验室走向临床，最终改善脓毒症患者的器官功能预后。