多模态蛋白质组学分析揭示2型糖尿病(T2D)的分子特征与临床分型新策略

本研究通过整合Project Baseline Health Study(PBHS)队列的蛋白质组学与临床数据，鉴定出87个与2型糖尿病(T2D)相关的差异表达蛋白(DEPs)，其中71个在糖尿病患者中高表达。研究人员利用逻辑回归模型结合炎症标志物(如补体系统蛋白C1S、C5)和脂代谢蛋白(如APOM、ADIPOQ)，实现了85%的糖尿病分型准确率，并发现22%血糖正常者具有糖尿病样分子特征。该研究为T2D的精准诊断和个体化干预提供了新思路。

　　

糖尿病已成为全球公共卫生挑战，仅美国就有2800万确诊患者和850万未确诊病例。当前诊断主要依赖血糖和糖化血红蛋白(HbA1c)阈值，但2型糖尿病(T2D)的异质性导致患者对治疗反应差异显著。传统指标难以反映疾病背后的分子机制多样性，如胰岛素抵抗、慢性炎症和血管内皮损伤等复杂病理过程。如何通过多维度数据实现更精准的糖尿病分型，成为亟待解决的科学问题。

Verily生命科学公司的Alessandra Breschi团队在《Communications Medicine》发表研究，通过对PBHS队列738名参与者进行血浆蛋白质组学分析，结合临床数据和机器学习建模，揭示了T2D特有的分子特征。研究采用液相色谱-质谱(LC-MS)技术检测血浆蛋白，整合Project Baseline Health Study(PBHS)多中心队列的临床数据，运用差异表达分析、基因本体(GO)富集、蛋白质互作网络(PPI)和单细胞转录组分析等技术，并开发了基于SHAP值的可解释机器学习模型。

差异蛋白特征揭示炎症与代谢失衡
研究鉴定出87个差异表达蛋白，其中补体系统蛋白(CFH、C1S、C5)和凝血因子(FGA、FGB)在T2D患者中显著上调，而高密度脂蛋白相关蛋白(APOM、ADIPOQ、SHBG)下调。蛋白质互作网络分析显示这些蛋白形成四个功能模块，包括两个补体亚复合体、一个凝血复合体和一个载脂蛋白复合体。

肝脏分区表达模式
96%的差异蛋白在肝脏表达，单细胞RNA测序显示补体基因主要在肝门静脉周围肝细胞表达，而载脂蛋白如APOC2、APOC4呈现明显的代谢分区特征，提示肝脏不同功能区在糖尿病病理中的作用差异。

临床-分子分型发现高风险人群
通过k-means聚类将参与者分为血糖正常样、糖尿病样和中间型三组。值得注意的是，22%临床诊断的血糖正常者被归类为糖尿病样组，其炎症标志物水平、左心室质量指数(左心室室间隔厚度增加15%)和体力活动能力(6分钟步行测试减少20%)均呈现糖尿病特征。

机器学习模型实现精准分类
结合临床和蛋白质组特征的逻辑回归模型达到85%平衡准确率，SHAP分析显示BMI、补体蛋白和脂代谢指标是主要驱动因素。模型在110名糖尿病前期患者中识别出26%具有T2D分子特征的高风险个体。

该研究首次在PBHS队列中系统描绘了T2D的多维度特征谱，证实蛋白质组数据可增强传统临床指标的分型能力。发现的补体系统激活和肝脏特异性表达模式为理解糖尿病与代谢性肝病(MASH)的关联提供了新视角。更重要的是，研究揭示了部分血糖正常人群已存在糖尿病样分子异常，这对早期干预和个性化治疗策略制定具有重要临床价值。未来需要在前瞻性队列中验证这些生物标志物的预测效能，并探索针对补体系统的干预措施在糖尿病管理中的应用潜力。