多癌种中癌症基因表达与免疫应答相关种系遗传评分的系统研究及其对风险分层的影响

本研究通过构建表达数量性状位点特异性遗传评分(eQS)和免疫应答特异性遗传评分(IMS)，系统评估了种系变异对16种癌症风险的影响。研究人员利用英国生物银行(UK Biobank)61,249例癌症患者和254,203例对照数据，发现MAP3K1、IDH2等基因的eQS与乳腺癌风险显著相关，而干扰素应答(IMS26)和效应T细胞(IMS8/16)相关评分对肺癌、睾丸癌和前列腺癌具有保护作用。该研究为理解癌症遗传架构提供了新视角，并证明功能遗传评分可优化现有多基因风险评分(PRS)的风险分层能力。

　　

癌症作为多基因疾病，其发生发展涉及细胞增殖异常和免疫逃逸等复杂生物学过程。尽管全基因组关联研究(GWAS)已鉴定出数百个癌症易感位点，并通过多基因风险评分(PRS)评估其累积效应，但具有功能相关性的种系变异对癌症生物学的影响仍待深入探索。尤其值得关注的是，调控癌症基因表达的变异和影响肿瘤免疫微环境的遗传因素，可能为理解癌症发生提供新的分子机制。

为系统解析这一问题，来自韩国多个研究机构的研究团队Soojin Cha、Injeong Shim等联合开展了一项大规模研究。他们利用英国生物银行(UK Biobank)中315,452例欧洲裔样本(61,249例16种癌症患者和254,203例对照)，构建了三类遗传评分：基于GWAS的已知癌症PRS、与癌症基因表达相关的eQTL特异性评分(eQS)，以及反映33种癌症免疫特征的免疫应答特异性评分(IMS)。通过多变量逻辑回归模型，研究人员首次全面评估了这些功能遗传评分对多种癌症风险的独立贡献和联合效应。研究成果发表在《Communications Medicine》期刊。

研究主要采用三大关键技术方法：(1)利用Pan-cancerQTL数据库和OncoKB癌症基因列表构建687个癌症基因的eQS；(2)基于TCGA数据中33种可遗传免疫特征，采用223个种系变异构建IMS；(3)对UK Biobank队列进行质量控制后，采用多变量逻辑回归和500次置换检验验证显著性。所有分析均调整年龄、性别、基因分型芯片和祖先成分等协变量。

显著关联的eQS
研究发现四个eQS通过Bonferroni校正：乳腺癌中MAP3K1(肿瘤抑制基因)和IDH2(原癌基因)的eQS(OR=1.06和1.03)、宫颈癌中PAX8的eQS(OR=1.09)以及甲状腺癌中NRG1的eQS(OR=1.24)。值得注意的是，构成IDH2 eQS的rs11073900和PAX8 eQS的rs6707386均与淋巴细胞计数相关，提示这些变异可能通过调控免疫细胞影响癌症风险。

免疫评分的保护效应

干扰素应答相关评分IMS26在肺癌中显示显著保护效应(OR=0.86)，而效应T细胞相关评分IMS8和IMS16分别降低睾丸癌(OR=0.89)和前列腺癌(OR=0.97)风险。分层分析显示，联合PRS和IMS可显著改善风险预测：睾丸癌PRS前20%且IMS8前1%人群的OR从3.77降至1.89，前列腺癌对应人群OR从1.81降至1.52。

模型优化与年龄效应

最终模型包含PRS和显著eQS/IMS，除肾癌外所有癌症类型均显示至少一个功能评分的独立贡献。McFadden's R²分析表明，加入功能评分可显著提升模型解释力。年龄作为非遗传因素，在除宫颈癌和睾丸癌外的所有癌症中均显示显著风险效应。

该研究首次系统证实，种系变异通过调控癌症基因表达(eQS)和塑造免疫微环境(IMS)两条通路影响癌症风险。特别重要的是，干扰素通路和T细胞相关评分的保护效应为免疫预防策略提供了遗传学依据。从转化医学角度看，将功能遗传评分整合至现有PRS体系，可显著改善睾丸癌和前列腺癌等高遗传力癌症的风险分层精度。未来研究需在更多族裔群体和癌症亚型中验证这些发现，并探索相关分子机制如何与已知致癌通路交互作用。这项发表于《Communications Medicine》的工作，为发展基于多组学数据的精准预防策略奠定了重要基础。