高选择性醛固酮合酶抑制剂vicadrostat在食蟹猴中的药效学研究：每日一次与两次给药的对比效应

为解决慢性肾病(CKD)、心衰和高血压等心肾疾病治疗中醛固酮合酶(AS)抑制剂的开发难题，研究人员开展了一项关于高选择性AS抑制剂vicadrostat(BI 690517)的药效学研究。通过建立非人灵长类动物模型，发现该化合物在体外对AS的IC50为19 nM，选择性达250倍；在食蟹猴急性模型中，其抑制醛固酮生成的IC50为25 nM，选择性>2000倍。研究首次揭示每日一次(q.d.)与两次(b.i.d.)给药的显著差异：q.d.方案可维持持续疗效，而b.i.d.方案会引发醛固酮合成的代偿性增加。该发现为临床研究设计提供了关键依据。

　　

在慢性肾病(CKD)、心力衰竭和高血压等心肾疾病的治疗领域，靶向肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)的药物一直是标准治疗方案。然而，尽管血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)和血管紧张素受体阻滞剂(ARB)能延缓疾病进展，患者肾小球滤过率(GFR)仍会持续下降。近年来，钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂(SGLT2I)和新型盐皮质激素受体拮抗剂(MRA)如finerenone为治疗带来了新希望。但另一个潜在突破点——直接抑制醛固酮合酶(AS, CYP11B2)的策略却因缺乏高选择性化合物而进展缓慢。此前临床评估的LCI699(osilodrostat)因同时抑制皮质醇合酶(CS, CYP11B1)而被重新定位为库欣病治疗药物。这一困境凸显了开发高选择性AS抑制剂的迫切需求，以及建立可靠预测模型的必要性。

Boehringer Ingelheim制药公司的研究团队在《The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics》发表的研究中，采用食蟹猴(cynomolgus monkey)这一与人类生理更接近的模型系统，对新型AS抑制剂vicadrostat(BI 690517)进行了全面评估。研究团队建立了基于食蟹猴肾上腺线粒体(CAM)和人肾上腺线粒体(HAM)的体外酶学检测体系，并开发了急性促肾上腺皮质激素(ACTH)激发模型和5天重复给药模型。通过液相色谱-质谱联用技术(LC-MS/MS)精确测定血浆中vicadrostat及多种类固醇激素水平，系统评价了不同给药方案下的药效动力学特征。

【Potency and selectivity of vicadrostat in vitro】
体外实验显示，vicadrostat对食蟹猴AS的IC₅₀为16 nM，选择性达300倍；对人AS的IC₅₀为19 nM，选择性250倍。酶动力学分析证实其为竞争性可逆抑制剂。值得注意的是，由于啮齿类AS与人源酶低同源性(68%)，vicadrostat对大鼠AS几乎无抑制活性(IC₅₀~18 μM)。

【Potency and selectivity of vicadrostat in vivo in cynomolgus monkeys】
急性ACTH激发模型证实，vicadrostat抑制醛固酮生成的体内IC₅₀为25 nM，而对皮质醇合成的抑制即使在最高测试剂量(100 mg/kg)也未达50%，推算体内选择性>2000倍。按更严格的治疗窗标准(醛固酮IC₇₅与皮质醇IC₁₀比值)计算，其治疗指数约为75。

【5-Day repeat dosing study】
在5天重复给药研究中，三种给药方案(0.05 mg/kg b.i.d.、0.1 mg/kg b.i.d.和0.1 mg/kg q.d.)显示出截然不同的药效特征：

• 药代动力学：所有方案在第3-5天达稳态，暴露量接近剂量比例关系
• 醛固酮动态：q.d.方案在第1天和第5天均保持约50%的12小时AUC降低；而b.i.d.方案在第1天有效，但到第5天时效果消失，甚至出现醛固酮水平反超现象
• 前体类固醇：所有方案在第5天显著升高11-脱氧皮质酮(11-DOC)；b.i.d.方案还升高了皮质酮和11-脱氧皮质醇(11-DC)
• 电解质：各方案均引起轻微血钾升高(0.09-0.22 mEq/L)，但q.d.方案的升高幅度在第5天有所减弱

【Discussion】
这项研究揭示了AS抑制的复杂调控机制。最关键的发现是给药方案对长期疗效的决定性影响：每日一次(q.d.)的部分时间覆盖能维持持续疗效，而每日两次(b.i.d.)的全天覆盖反而会触发醛固酮合成的代偿性增强。这种现象可能与RAAS反馈调节有关，但具体机制尚待阐明。研究还观察到选择性AS抑制会引起前体类固醇11-DC的意外积累，这提示在临床监测中需正确解读此类变化，避免误判为CS抑制。

从转化医学角度看，这些发现直接指导了vicadrostat的临床试验设计——选择q.d.给药方案，并与SGLT2I empagliflozin联用以平衡潜在的高钾血症风险。该研究也彰显了生理相关动物模型在转化研究中的价值，通过食蟹猴模型获得的关键见解，显著缩小了必要的人体试验范围。这项由Steven M. Weldon等学者完成的工作，为开发更安全有效的AS抑制剂提供了重要范式，也为理解醛固酮系统的精细调控开辟了新视角。