M201-A靶向RyR2抑制剂的抗心律失常新策略：针对房颤转复与导管消融后复发的药理学突破

本研究针对房颤(AF)治疗中导管消融(CA)后复发率高、传统抗心律失常药物存在心室毒性等问题，聚焦RyR2抑制剂M201-A的药理学特性。通过离子通道抑制实验、动物模型及I期临床试验，证实M201-A通过选择性抑制IKACh(IC50 0.35 μM)延长心房有效不应期(AERP/VERP=5.7)，口服K201后其活性代谢物M201-A的血药浓度达母药15倍，实现50% AF转复率，为CA后复发防治提供新方案。

　　

心房颤动（AF）作为临床最常见的心律失常，全球患者已超4600万，且随着人口老龄化持续攀升。传统抗心律失常药物如钠通道阻滞剂（如莫雷西嗪）和钾通道阻滞剂（如d-索他洛尔）存在诱发室性心律失常的风险，而导管消融（CA）虽能终止持续性AF却无法解决复发难题。更棘手的是，肺静脉心肌细胞中ryanodine受体2（RyR2）介导的肌浆网钙泄漏被认为是AF的关键诱因。这一背景下，日本AETAS制药公司与格拉斯哥大学的研究团队将目光投向1,4-苯并硫氮卓衍生物K201的活性代谢物——M201-A，探索其靶向RyR2的抗心律失常潜力。

研究团队采用离子通道表达细胞系、犬类心房有效不应期（ERP）评估、兔心室肌细胞及人源诱导多能干细胞心肌细胞（hiPSC-CMs）电生理检测等技术，结合AF患者队列的临床数据，系统解析了M201-A的作用机制。关键发现包括：M201-A对乙酰胆碱激活钾电流（I_KACh）的半数抑制浓度（IC₅₀）低至0.35 μM，使心房ERP延长38%且呈现5.7倍的心房选择性（AERP/VERP）；虽然对快速延迟整流钾电流（I_Kr）也有抑制（IC₅₀ 0.43 μM），但在心室细胞中仅引起有限的动作电位时程延长。更令人振奋的是，口服K201后其活性代谢物M201-A（r-对映体）的血药浓度可达母药的15倍，在12例AF患者中实现50%的2小时内转复率。

M201-A化学结构
研究揭示M201-A作为(R)-4-[3-(4-苄基哌啶-1-基)丙酰基]-7-甲氧基-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮卓-1-氧化物（分子量440），其立体结构特异性赋予比消旋体M201-R更强的生物活性。

Effects of M201-A on the ion channel activities
除I_KACh外，M201-A对超快延迟整流钾电流（I_Kur）和G蛋白门控内向整流钾通道（GIRK）的IC₅₀分别为3.70 μM和17.5 μM，展现出多通道调节特性。

The fourth key point is the effects of M201-A on AF conversion
临床数据显示，540 mg K201口服后M201-A的游离血药浓度与AF转复显著相关，其疗效远超s-对映体M201-B，证实立体构型决定药效差异。

Conclusion and Implications
该研究首次阐明M201-A通过双重机制——抑制RyR2介导的钙泄漏和心房特异性I_KACh阻滞发挥抗AF作用。其5倍于K201的生物活性、有限的心室电生理影响，以及CA后给药的时间窗口优势，为AF治疗提供了兼具转复和预防复发功能的新选择。

这项发表于《The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics》的研究，不仅为AF药物开发开辟了新靶点策略，更通过代谢物立体构型优化启示了老药新用的研发路径。未来M201-A与CA的联合应用，或将成为攻克AF复发难题的关键突破。