逆向转化研究揭示新型SGLT2抑制剂enavogliflozin强效降糖的结构机制

本研究通过逆向转化策略解析了新型SGLT2抑制剂enavogliflozin的强效降糖机制。韩国大熊制药团队结合分子对接模拟与体外抑制实验，发现其二氢苯并呋喃结构通过增强疏水/π-π堆积作用实现较达格列净30倍剂量优势，活性代谢物M1/M2的双重抑制效应进一步延长疗效，为糖尿病治疗提供新策略。

　　

在全球糖尿病患病率持续攀升的背景下，2型糖尿病(T2DM)的药物治疗面临剂量依赖性和疗效持久性等挑战。作为肾脏葡萄糖重吸收的关键靶点，钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT2)抑制剂虽已成为临床新宠，但现有药物普遍需较高剂量才能维持疗效。这一现状促使科学家们追问：是否存在结构更优化、作用更持久的SGLT2抑制剂？

韩国大熊制药的研究团队在《The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics》发表的研究给出了肯定答案。该团队聚焦其研发的新型SGLT2抑制剂enavogliflozin——这款已获韩国食品药品安全部批准的药物，临床数据显示其0.3mg剂量即可产生优于10mg达格列净的降糖效果。为破解这一"超低剂量高效能"现象，研究人员采用逆向转化研究策略，从临床现象回溯至分子机制，通过分子对接模拟、体外抑制实验及动物模型验证三重手段，系统解析了enavogliflozin及其代谢物的独特作用机制。

关键技术方法包括：基于冷冻电镜结构(PDB ID: 8HEZ)的分子对接模拟，采用Schr?dinger Glide程序分析配体-蛋白相互作用；建立体外SGLT2抑制系统评估半数抑制浓度(IC₅₀)；使用糖尿病大鼠模型监测血糖和尿糖排泄(UGE)变化。

【分子对接揭示结构优势】
通过对比enavogliflozin与达格列净、恩格列净的结合模式，发现其刚性二氢苯并呋喃结构能形成更稳定的π-π堆积作用，与SGLT2半乳糖结合模序的氢键网络增加2处结合位点。这种"分子锁"结构使其对接评分提高15%，预示更慢的解离速率。

【代谢物贡献协同效应】
活性代谢物M1表现出SGLT1/2双重抑制特性(IC₅₀=3.2nM/6.8nM)，M2则保持SGLT2选择性(IC₅₀=5.1nM)。动物实验显示两者可使糖尿病大鼠血糖降低40%，UGE增加3倍，证实其延长药物作用时间的"接力效应"。

【讨论与意义】
该研究首次阐明enavogliflozin通过"结构刚性化设计-增强结合稳定性-代谢物功能延续"三重机制实现临床优势。其发现不仅为SGLT2抑制剂的优化设计提供新范式——特别是二氢苯并呋喃骨架的引入策略，更提示活性代谢物的药效贡献应成为新药评估的重要维度。这种仅需常规药物1/30剂量即可维持疗效的特性，有望显著降低治疗成本与副作用风险，对糖尿病长期管理具有重要临床价值。