光生物调节通过上调Mfn2改善内质网-线粒体接触并缓解MASLD脂毒性的机制研究

针对代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）中脂毒性引发的内质网应激（ERS）和线粒体功能障碍，研究人员开展光生物调节（PBM）治疗研究，发现650 nm PBM通过上调Mfn2恢复线粒体相关膜（MAMs）完整性，抑制PERK/CHOP通路，显著改善肝脏脂质堆积和损伤，为非侵入性代谢疾病治疗提供新策略。

　　

研究背景与意义

代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD，原非酒精性脂肪肝病NAFLD）已成为全球健康威胁，约25%人口受累，其核心病理机制是脂毒性引发的内质网应激（ERS）和线粒体功能紊乱。传统治疗依赖生活方式干预和药物，但疗效有限。近年研究发现，内质网与线粒体间的动态连接结构——线粒体相关膜（MAMs）是调控两者功能的关键枢纽，其破坏与MASLD进展密切相关。光生物调节（PBM）作为一种无创物理疗法，虽在代谢疾病中展现潜力，但其对MAMs的调控机制尚未阐明。

上海第九人民医院团队在《Journal of Photochemistry and Photobiology B: Biology》发表研究，首次揭示650 nm PBM通过特异性上调线粒体融合蛋白Mfn2，修复MAMs结构，进而抑制PERK/CHOP通路，显著缓解MASLD脂毒性。这一发现为代谢疾病治疗提供了新靶点和非药物干预方案。

关键技术方法

研究采用高脂饮食（HFD）诱导的MASLD小鼠模型和棕榈酸处理的HepG2细胞模型，通过以下技术验证假说：

1. 活体PBM干预：650 nm激光照射小鼠肝脏，监测表皮温度排除热效应干扰；
2. 分子互作分析：免疫共沉淀（Co-IP）检测Mfn2与PERK结合；
3. 超微结构观察：透射电镜（TEM）和免疫荧光定量MAMs完整性；
4. 基因沉默：shRNA敲低Mfn2验证其必要性；
5. 代谢评估：血清ALT/AST、肝脏油红O染色及线粒体膜电位检测。

研究结果

PBM改善HFD小鼠代谢表型

650 nm PBM使HFD小鼠体重降低9.01%，血清TG、TC、LDL-C显著下降，ALT/AST水平恢复。肝脏病理显示脂滴减少，炎症浸润缓解（图1b-d）。

MAMs完整性修复是关键机制

TEM显示PBM组内质网-线粒体接触点增加3.2倍（图2e）。免疫荧光证实PBM提升HepG2细胞中线粒体（COX4标记）与内质网（Calnexin标记）共定位率47%（图3f）。

Mfn2/PERK/CHOP通路调控

PBM选择性上调Mfn2蛋白表达2.1倍（图4a），同时降低PERK磷酸化（p-PERK）及下游CHOP水平。shRNA-Mfn2完全阻断PBM效应，而PERK抑制剂仅改善氧化应激，提示Mfn2是MAMs修复的核心靶点（图5g-h）。

结论与展望

该研究阐明PBM通过Mfn2依赖性机制重建MAMs结构，打破脂毒性引发的ERS-线粒体功能障碍恶性循环。其创新性在于：

1. 靶点特异性：首次发现650 nm PBM选择性激活Mfn2而非Mfn1；
2. 临床转化价值：为非侵入性代谢疾病治疗提供波长和机制依据；
3. 理论突破：揭示MAMs动态平衡是代谢调控的"十字路口"。

未来研究可探索PBM与其他代谢器官（如脂肪组织）的协同作用，并优化照射参数以推进临床应用。这一成果为代谢疾病的物理疗法开辟了新维度。