新型放射性核素161Tb-PSMA-I&T在转移性去势抵抗性前列腺癌患者中的首次人体研究：安全性与疗效初探

针对转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)患者治疗后进展的难题，Peter MacCallum癌症中心团队首次评估了含Auger电子的新型核素161Tb标记PSMA-I&T(前列腺特异性膜抗原)靶向治疗的安全性。剂量递增试验(4.4-7.4GBq)显示7.4GBq剂量下仅3%患者出现3级不良反应，无剂量限制毒性，为后续随机对照试验奠定基础。

　　

在转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)治疗领域，尽管¹⁷⁷Lu标记的PSMA(前列腺特异性膜抗原)靶向治疗已取得突破，但患者最终仍会面临疾病进展的困境。传统β辐射的物理特性限制了其对微小转移灶的杀伤效果，这促使科学家寻找更精准的核素武器。澳大利亚Peter MacCallum癌症中心的研究团队将目光投向了一种新型放射性核素——同时发射β粒子和超短射程Auger电子的 terbium-161(¹⁶¹Tb)。这项名为VIOLET的I/II期临床试验成果发表在《The Lancet Oncology》，首次揭示了¹⁶¹Tb-PSMA-I&T在人体中的安全性和初步疗效。

研究采用经典3+3剂量递增设计，通过PSMA PET-CT(正电子发射断层扫描-计算机断层扫描)严格筛选患者，评估4.4GBq、5.5GBq和7.4GBq三个剂量水平的安全性。关键实验技术包括：1)双示踪剂PET-CT筛选(PSMA与FDG葡萄糖代谢显像)；2)定量SPECT/CT(单光子发射计算机断层扫描)剂量测定；3)CTCAE v5.0标准不良事件评估；4)RECIST 1.1和PSMA-PET响应标准疗效评价。研究纳入30例经多线治疗失败的mCRPC患者，中位年龄69岁，67%接受过紫杉醇化疗。

【Study design and participants】部分显示，试验采用严格的入组标准：PSMA最大标准摄取值(SUV_max)≥20且FDG PET无代谢不匹配病灶。剂量限制毒性观察期为首次给药后6周，允许最多6个治疗周期(每6周一次，每次剂量递减0.4GBq)。

【Results】部分报告了令人振奋的数据：在7.4GBq最大给药剂量下，未观察到剂量限制毒性。仅3%患者出现3级治疗相关不良事件(1例疼痛和1例淋巴细胞减少)，无4级事件或治疗相关死亡。值得注意的是，所有患者均完成计划治疗，无需因毒性减量或停药。PSA(前列腺特异性抗原)应答率(下降≥50%)达到63%，中位无进展生存期为7.9个月。

【Discussion】部分强调，相比传统¹⁷⁷Lu，¹⁶¹Tb的Auger电子能在纳米级距离释放更高能量，理论上可更有效杀伤微小转移灶。蒙特卡洛模拟显示，无论核素分布在癌细胞表面还是内部，¹⁶¹Tb对细胞核的辐射剂量均显著高于¹⁷⁷Lu。研究者特别指出，尽管Auger电子射程极短，但未增加预期外毒性，这支持了临床前安全性预测。

这项研究具有三重里程碑意义：首先，这是¹⁶¹Tb在各类癌症中的首次系统性临床评估；其次，确定了7.4GBq作为II期推荐剂量，并已启动更高剂量(9.5GBq)探索；最后，为后续III期随机对照试验提供了关键安全性数据。研究者建议将¹⁶¹Tb-PSMA与其他治疗方式(如PARP抑制剂或免疫治疗)联用，可能进一步改善mCRPC患者预后。随着Isotopia Molecular Imaging等公司实现¹⁶¹Tb的稳定供应，这种"精准核导弹"有望重塑前列腺癌治疗格局。