心血管-肾脏-代谢综合征与系统性炎症在痴呆发病中的作用：基于40万英国生物银行参与者的队列研究

本研究针对心血管-肾脏-代谢(CKM)综合征与痴呆风险的关联机制这一科学问题，通过分析400,740名UK Biobank参与者的纵向数据，首次证实CKM综合征晚期阶段(3-4期)使痴呆风险显著增加35%-80%，且系统性炎症标志物(SII/SIRI/AISI/INFLA-score)介导该关联达3.4%-22%。研究为多系统疾病协同管理预防痴呆提供了循证依据。

　　

随着全球老龄化加剧，痴呆已成为导致老年人功能依赖和死亡的主要原因。令人担忧的是，到2050年全球痴呆患者预计将达1.528亿。尽管代谢异常、慢性肾病(CKD)和心血管疾病(CVD)都被认为是痴呆的潜在风险因素，但现有研究多聚焦单一疾病，忽视了这些疾病常共存的临床现实。更关键的是，传统"心脏代谢共病"(CMM)概念无法区分早期代谢异常与晚期器官损伤的风险差异。2023年美国心脏协会(AHA)提出的心血管-肾脏-代谢(CKM)综合征新分类，为系统评估多系统疾病协同效应提供了新框架。

为填补这一研究空白，首都医科大学公共卫生学院的研究团队开展了一项大规模前瞻性队列研究。通过对400,740名UK Biobank参与者平均13.8年的随访，研究人员首次系统评估了CKM综合征各阶段与痴呆风险的关联，并揭示了系统性炎症的关键中介作用。这项重要成果发表在《Diabetology》期刊。

研究采用多学科交叉方法：1)基于AHA标准对参与者进行CKM分期(0-4期)；2)通过医院记录和死亡登记识别痴呆病例；3)计算四种系统性炎症指数(SII/SIRI/AISI/INFLA-score)；4)应用Cox比例风险模型分析关联性；5)采用因果中介分析框架评估炎症的介导作用。

研究结果呈现系列重要发现：

背景与目的
研究强调90%美国成人存在CKM综合征(≥1期)，但该综合征与痴呆的关联尚不明确。研究旨在解决两个核心问题：CKM综合征是否增加痴呆风险？系统性炎症是否介导该关联？

方法学创新
创新性地将AHA最新CKM分期标准应用于痴呆研究，并首次纳入四种系统性炎症标志物。研究排除了基线痴呆患者，通过长达14.5年的随访确保结果可靠性。

主要发现
与CKM 0期相比，3期和4期患者的痴呆风险分别增加35%(HR=1.35)和80%(HR=1.80)，且存在显著剂量反应关系。值得注意的是，2期患者中具有>2个风险因素者痴呆风险增加25%，提示风险因素累积效应。亚组分析显示，<60岁人群、女性和非APOE-ε4携带者的风险增幅更显著。

机制探索
四种炎症标志物均显著介导CKM与痴呆的关联，其中INFLA-score的介导比例最高(阶段3达22%，阶段4达10.1%)，提示炎症通路的重要性。

研究的讨论部分强调，这是首个系统评估CKM综合征与痴呆风险的大规模研究。与既往聚焦单一疾病的研究不同，该研究揭示了多系统疾病的协同危害：当疾病进展至出现亚临床CVD(3期)或临床CVD(4期)时，痴呆风险显著攀升。这一发现支持AHA提出的早期干预理念——在CKM 2期(仅有代谢风险因素)阶段实施管理可能最有效。

更值得关注的是，研究首次量化了炎症介质的作用。虽然氧化应激、血脑屏障破坏等机制未被评估，但四种炎症标志物一致的介导效应强烈提示，抗炎干预可能是预防CKM患者痴呆的潜在策略。特别是INFLA-score(整合CRP、白细胞等指标)的高介导比例，为临床监测提供了实用工具。

研究的临床意义在于：①确立CKM分期系统在痴呆预测中的价值；②提示对<60岁、女性等高风险人群需加强筛查；③为"通过CKM管理预防痴呆"的公共卫生策略提供证据。未来研究可探索针对炎症通路的精准干预，以及动态监测CKM分期变化对痴呆风险的影响。

该研究的局限性包括：①痴呆诊断依赖ICD编码可能遗漏早期病例；②未评估CKM分期随时间的变化；③UK Biobank以白人为主可能限制结果外推性。尽管如此，这项开创性工作为理解多系统疾病与神经退行性变的复杂关联树立了新标杆。