口服避孕药与肝癌风险的关联：基于百万女性队列和UK Biobank的人群研究及Meta分析

为解决口服避孕药(OC)是否增加肝癌风险的争议，研究人员通过分析英国百万女性研究(MWS)和UK Biobank队列超150万女性数据，结合23项观察性研究的系统评价，发现OC使用与肝癌风险无显著关联(HR 1.04, 95%CI 0.98-1.11)，但长期使用可能轻微增加风险(RR 1.06/5年)。该研究为临床决策提供了高质量证据。

　　

肝癌作为全球癌症相关死亡的第三大原因，其发病率存在显著的性别差异——女性发病率仅为男性的1/3-1/2。这种差异无法完全用乙肝病毒(HBV)、丙肝病毒(HCV)感染等传统危险因素的性别分布来解释。自1970年代起，口服避孕药(OC)与良性肝肿瘤的关联引发学界对其致癌性的担忧。1999年国际癌症研究机构(IARC)基于少量病例的病例对照研究，将OC列为肝癌的"充分证据"致癌物，但这一结论亟需大规模前瞻性研究验证。

为解答这一重大公共卫生问题，来自加拿大卫生研究院等机构的研究团队开展了一项里程碑式研究，成果发表于《The Lancet Oncology》。研究人员创新性地整合英国两大标志性队列——百万女性研究(MWS，n=1,305,024)和UK Biobank(n=253,408)，并系统纳入23项观察性研究进行Meta分析，总病例数达5,422例，是迄今最大规模的OC与肝癌风险研究。

研究采用多变量Cox比例风险模型分析OC使用与肝癌风险的关联，通过固定效应模型合并各项研究的风险比(HR)或比值比(OR)。关键技术创新包括：1)利用国家癌症登记系统精准识别肝癌病例；2)采用ICD-O-3编码区分肝细胞癌(HCC)和肝内胆管癌(ICC)；3)通过广义最小二乘法计算OC使用年限的剂量效应。

研究结果显示：

1. 基线特征：MWS中0.21%女性(2,765/1,305,024)和UK Biobank中0.08%(191/253,408)发生肝癌，中位随访分别为21.4年和12.6年。
2. 主要结局：OC使用与肝癌风险无显著关联(MWS:HR 1.05,95%CI 0.97-1.13;UK Biobank:HR 1.08,0.76-1.55)。
3. 亚型分析：HCC(MWS:HR 1.04,0.90-1.21)和ICC(MWS:HR 1.03,0.93-1.15)风险均未升高(p_{heterogeneity}=0.92)。
4. 使用年限：每增加5年OC使用，肝癌风险轻微升高6%(RR 1.06,1.02-1.10)，其中HCC和ICC分别增加7%和6%(p_{heterogeneity}=0.82)。
5. Meta分析：23项研究汇总显示OC使用与肝癌风险无关联(RR 1.04,0.98-1.11)，但存在中度异质性(I²=45.9%)。

讨论部分指出，虽然IARC既往将OC列为肝癌致癌物，但本研究基于大规模前瞻性数据推翻了这一结论。长期使用观察到的微弱风险升高(RR 1.06/5年)可能受残余混杂因素影响，如未测量的HBV/HCV感染状态。从绝对风险看，考虑到女性肝癌年发病率仅6.5/10万，即使长期使用OC的实际风险增加也可忽略。

该研究具有三重重要意义：首先，为临床医生和女性提供了可靠的避孕选择依据；其次，提示需要重新评估IARC对OC致癌性的分类；最后，为理解肝癌性别差异的生物学机制提供了新视角。研究团队强调，虽然OC配方随时间演变(雌激素剂量从150μg降至20-30μg)，但按出生年代的分层分析未发现风险差异，支持结论的稳健性。

未来研究可关注特定OC成分的作用，并纳入更多病毒性肝炎流行地区的数据。但就现有证据而言，口服避孕药的使用安全性再次得到有力佐证，这对全球数亿女性的生殖健康选择具有重要指导价值。