脊髓小脑共济失调3型生物标志物动态演变规律：ESMI队列前瞻性纵向研究揭示临床进展预测因子

本研究针对脊髓小脑共济失调3型(SCA3)缺乏疾病修饰治疗监测指标的问题，通过ESMI多中心队列纵向分析291例突变携带者数据，首次系统描绘血浆突变ATXN3蛋白、神经丝轻链(NfL)及MRI指标的动态变化轨迹，发现脑桥体积是跨阶段最敏感进展标志物，延髓体积和年龄可预测SARA评分进展，为SCA3临床试验设计提供关键依据。

　　

脊髓小脑共济失调3型(SCA3)作为全球最常见的常染色体显性遗传成人起病性共济失调，由ATXN3基因CAG重复异常扩增导致，患者随着病程进展会出现进行性残疾甚至早逝。尽管靶向治疗如反义寡核苷酸(ASO)已进入安全性试验阶段，但缺乏能够全程监测疾病进展的生物标志物体系，特别是针对临床前阶段的敏感指标。更棘手的是，现有研究多为小样本横断面分析，难以揭示生物标志物的动态演变规律，这严重制约了临床试验的终点选择和疗效评估。

欧洲SCA3/Machado-Joseph病倡议组织(ESMI)联合14个欧美研究中心，开展了这项迄今最大规模的前瞻性纵向研究。研究团队收集2016-2023年间291例SCA3突变携带者（含55例临床前患者）和121例健康对照的多模态数据，通过创新的时间轴建模方法，首次完整描绘了从症状前20年到发病后40年的生物标志物演变图谱。论文发表在《The Lancet Regional Health - Europe》，为SCA3的精准分期和临床试验设计提供了里程碑式证据。

研究采用三大关键技术：1) 基于发病时间轴的P样条混合回归模型，处理36例右删失和9例左删失数据；2) 超灵敏单分子计数(SMC)技术检测血浆突变ATXN3浓度，结合Quanterix Simoa HD-X平台测定NfL水平；3) 3T磁共振定量分析61个脑区体积和14条白质束扩散指标，重点关注延髓、脑桥等脑干结构。通过计算敏感度变化比(SCS)评估各标志物响应性，并采用多变量模型筛选临床进展预测因子。

研究结果方面：
【Enrolment and cohort characteristics】
纳入412名参与者（291例突变携带者），中位随访1.02年。基线数据显示临床前患者已出现NfL升高、脑干体积缩小等异常，其中脑桥体积差异最显著（p<0.0001）。

【Onset of abnormality】
NfL异常最早出现（发病前21.5年），其次是延髓体积缩小（发病前4.7年）。值得注意的是，SARA评分在自我报告步态异常前4.2年即超过临界值，提示临床评估比患者主观感受更敏感。

【Sensitivity to change】
脑桥体积SCS全程最高（1.35），在生物标志物期达1.41，显著优于SARA评分（0.37）。而突变ATXN3浓度始终无动态变化，证实其仅适合作为靶点结合标志物。

【Predictors of clinical progression】
多变量模型显示，年龄较小（p=0.0459）和延髓体积较小（p<0.0001）是SARA进展的独立预测因子。每减少1个z分数的延髓体积，SARA年进展速度加快0.0208分。

讨论部分强调，该研究首次证实SCA3病理可能遵循"脊髓-脑干-小脑"的上升性发展模式，早期白质损伤（如ICP区FA值降低）先于灰质萎缩。脑桥体积作为跨阶段高响应性标志物的发现，将显著缩短未来临床试验所需样本量和观察周期。局限性在于亚洲人群数据缺失和阶段转换样本较少。这些发现不仅为SCA3诊疗提供了量化工具，更为其他多谷氨酰胺病的生物标志物研究建立了方法论范式。