膳食咖啡因摄入与尿液代谢物水平对前列腺癌风险人群血清PSA升高的关联性研究

本研究针对前列腺慢性炎症与癌症风险的关联，首次系统评估了膳食咖啡因摄入及尿液代谢物浓度与血清前列腺特异性抗原(PSA)的关联。研究人员通过NHANES队列数据分析发现，虽然PSA升高人群咖啡因摄入量显著降低，但校正混杂因素后未呈现统计学显著关联。该研究为咖啡因抗炎作用在前列腺癌预防中的潜在机制提供了重要流行病学证据。

　　

前列腺癌作为美国男性发病率最高的恶性肿瘤，其发生发展与慢性炎症密切相关。咖啡因因其显著的抗炎和抗氧化特性，在乳腺癌、肝癌等多种癌症中显示出保护作用，但其与前列腺癌的关联始终存在争议。既往细胞实验表明咖啡因可通过调控PTEN、PI3K/Akt等通路抑制前列腺癌细胞增殖，但人群研究结果却相互矛盾——意大利队列显示每日3杯咖啡可降低53%风险，而部分综述却认为无显著关联。这种分歧可能源于缺乏对前列腺炎症直接生物标志物的研究。

针对这一科学空白，宾夕法尼亚州立大学医学院和凯斯西储大学的研究团队创新性地选择血清PSA——这个既用于癌症筛查又是炎症标志物的关键指标，通过2001-2010年美国国家健康与营养调查(NHANES)数据，首次系统评估了5456名40岁以上无癌男性的膳食咖啡因、茶碱(theobromine)摄入量，以及409人亚组的14种尿液咖啡因代谢物与PSA升高的关联。该研究近期发表于《Cancer Causes》。

研究主要采用三大方法学策略：1)基于NHANES的多阶段分层抽样设计，应用调查权重进行加权逻辑回归分析；2)采用高效液相色谱-电喷雾串联质谱(HPLC-ESI-MS/MS)技术精准定量尿液中的咖啡因及其14种代谢物；3)根据种族和年龄制定差异化的PSA临界值，如40-49岁白种人>2.5 ng/mL，同年龄段非裔>2.0 ng/mL。

研究结果

人群特征分析
在纳入的5456名男性中，6.4%存在PSA升高。PSA升高组平均年龄更大(65 vs 57岁)，体力活动更少(23.1% vs 31.6%参与剧烈运动)，且体重指数(BMI)显著更低(27.18 vs 28.18 kg/m²)。值得注意的是，PSA升高组每日咖啡因摄入几何均数显著低于正常组(63.4 mg vs 80.9 mg，p=0.0028)，但茶碱摄入量无差异。

膳食摄入关联性
多因素校正模型显示，最高咖啡因摄入组(≥243 mg/天)呈现PSA降低趋势(aOR=0.627，95%CI 0.360-1.092)，但未达统计学显著性。茶碱摄入各分位数组均无显著关联。这种"量效关系"暗示咖啡因的抗炎效应可能需要达到特定阈值才能显现。

尿液代谢组学分析
在409人的亚组中，1-甲基尿酸(1-methyluric acid)和7-甲基尿酸(7-methyluric acid)最初显示与PSA升高正相关(aOR分别为1.599和1.260)，但在校正膳食摄入后关联消失。值得注意的是，膳食与尿液咖啡因仅呈中度相关(r=0.495)，而茶碱相关性更弱(r=0.358)，反映单次尿液检测可能无法准确反映长期暴露水平。

讨论与意义
该研究首次系统揭示了PSA升高人群存在咖啡因摄入不足的现象，虽然多因素校正后未达统计学显著性，但最高摄入组的风险降低趋势与意大利队列的发现形成呼应。这种"信号减弱"现象可能源于：1)尿液代谢物检测的时效性局限——咖啡因半衰期仅3-7小时，难以捕捉长期效应；2)NHANES健康人群的"天花板效应"导致PSA异常率偏低(6.4%)；3)未测量前列腺炎特异性标志物如IL-6等。

研究创新性地将膳食问卷与尿液代谢组学结合，为咖啡因生物利用度评估提供了新思路。尽管阴性结果需谨慎解读，但最高摄入组的保护趋势仍暗示：达到特定阈值(约相当于每日2-3杯咖啡)的咖啡因摄入，可能通过抑制NF-κB等炎症通路影响前列腺微环境。未来需要在前列腺活检人群中开展前瞻性研究，并整合多组学数据验证这些发现。

该研究为"咖啡因-炎症-前列腺癌"假说提供了重要的流行病学桥梁证据，提示临床医生可关注高风险男性的咖啡因摄入状况。鉴于咖啡因的广泛可获得性，这一发现可能为前列腺癌一级预防提供新思路。