线粒体自噬通路在子痫前期与妊娠期糖尿病中的交互作用：共享分子机制的系统分析

本研究针对子痫前期(PE)和妊娠期糖尿病(GDM)共病机制不明的临床难题，通过生物信息学方法首次系统解析了两种疾病共有的线粒体自噬相关差异表达基因(MRDEGs)。研究人员鉴定了11个关键MRDEGs，构建了诊断效能达AUC 0.721的LASSO模型，发现这些基因通过氧化磷酸化和活性氧(ROS)通路调控免疫微环境。实验验证证实MRPS5等5个基因在胎盘组织中的差异表达，为开发新型生物标志物和靶向治疗提供了重要依据。

　　

妊娠并发症领域长期存在一个临床谜题：为什么子痫前期(PE)和妊娠期糖尿病(GDM)常如影随形？这两种疾病不仅共享肥胖、高龄等风险因素，更令人困惑的是，GDM患者发生PE的风险会独立增加2-3倍。当两者并存时，母婴不良结局风险呈几何级数增长。然而，背后的分子桥梁始终雾里看花。福建医科大学附属第一医院的研究团队在《European Journal of Medical Research》发表的研究，首次揭开了线粒体自噬(mitophagy)在这对"妊娠并发症双子星"中的神秘面纱。

研究团队采用多组学联姻的策略，通过整合GEO数据库中4个独立数据集（包含168例PE和100例GDM样本），运用limma包筛选差异表达基因，结合GeneCards数据库4600个线粒体自噬相关基因(MRGs)，构建了随机森林(Random Forest)和LASSO机器学习模型。通过单样本基因集富集分析(ssGSEA)解析免疫微环境，并利用qRT-PCR在62例临床样本中验证关键基因表达。

数据预处理与MRDEGs鉴定
研究人员通过sva包消除批次效应，整合GSE75010等4个数据集后，鉴定出PE组3270个差异表达基因(DEGs)和GDM组92个DEGs。与MRGs取交集后，获得11个MRDEGs，包括UBE2M、MRPS5等关键基因。

诊断模型构建
LASSO模型筛选出8个核心基因，在GDM诊断中表现优异(AUC=0.721)。Nomogram和决策曲线分析(DCA)显示，ANKFY1对GDM、MRPS5对PE最具诊断价值。

功能与通路分析
GO分析揭示这些基因富集于氨基酸饥饿响应、NF-κB调控等过程。GSVA显示PE组显著激活缺氧、PI3K-AKT-mTOR等通路，而GDM组以Notch信号和mTORC1通路异常为特征。

免疫微环境特征
ssGSEA发现PE胎盘组织中15种免疫细胞异常，包括CD4⁺T细胞和树突细胞显著减少。GDM组则表现为树突细胞和CD4⁺T细胞功能受损。

调控网络解析
ENCORI数据库预测出8个关键基因与101个miRNA的119对相互作用，如hsa-miR-27a-3p同时调控3个MRDEGs。CHIPBase分析发现CEBPB等80个转录因子(TFs)参与调控。

实验验证
qRT-PCR证实：与对照组相比，PE和GDM胎盘组织中MRPS5、PNPO、ARRB2表达显著下调，而UBE2M、RRAGC明显上调(P<0.01)，与生物信息学预测高度一致。

这项研究首次绘制了PE与GDM的线粒体自噬交互图谱，提出"线粒体质量控制系统失衡-氧化应激-免疫失调"的共病机制假说。发现的MRDEGs不仅为早期诊断提供新型生物标志物，更揭示了干预mTOR信号和抗氧化通路的新靶点。特别值得注意的是，树突细胞功能缺陷可能是两种疾病共同的免疫学特征，这为开发免疫调节疗法提供了方向。尽管临床转化仍需克服样本量限制和机制验证等挑战，但该研究无疑为理解妊娠并发症的分子对话打开了新窗口。