叶酸代谢关键酶CYP26A1在结直肠癌中的临床免疫调控作用及机制研究

本研究针对叶酸代谢在结直肠癌(CRC)免疫微环境调控中的关键作用，通过整合TCGA/GEO多组学数据构建FMRG_score预后模型，首次揭示CYP26A1通过促进肿瘤增殖、转移并塑造免疫抑制微环境驱动CRC进展。团队采用机器学习算法、单细胞测序(scRNA-seq)及体内外实验验证，为CRC免疫治疗耐药提供新靶点，发表于《Genes & Immunity》。

　　

结直肠癌作为全球第三大恶性肿瘤，其发病机制与叶酸代谢的关联长期存在争议。尽管叶酸补充剂被广泛使用，但高血浆叶酸水平与癌症风险的矛盾报道凸显了代谢调控的复杂性。更关键的是，约85%的微卫星稳定型(MSS)结直肠癌患者对免疫检查点抑制剂(PD-1/CTLA-4)治疗无响应，这促使科学家探索代谢重编程与免疫逃逸的潜在联系。

复旦大学等机构的研究团队通过整合585例TCGA和多个GEO队列数据，首次构建了基于9个叶酸代谢相关基因(FMRGs)的预后评分系统FMRG_score。研究发现，关键基因CYP26A1在转移灶中显著高表达，通过体外实验证实其可促进HCT116细胞迁移侵袭，并在小鼠模型中验证其通过降低CD8⁺ T细胞浸润、增加Treg比例塑造免疫抑制微环境。该成果发表于《Genes & Immunity》，为MSS型CRC的免疫治疗耐药提供了新的代谢干预靶点。

研究采用四大关键技术：1) 基于LASSO-Cox回归的机器学习算法从410个FMRGs中筛选9基因标志物；2) 利用CIBERSORT和ssGSEA解析TCGA队列免疫浸润特征；3) 通过GSE161277等scRNA-seq数据集追踪CYP26A1与T细胞耗竭的关系；4) 建立MC38移植瘤模型验证CYP26A1对CD8⁺ T细胞功能的调控作用。

研究结果揭示：

1. 预后模型构建：FMRG_score包含AHCY、CYP26A1等9个基因，在训练集(TCGA)和验证集(GSE39582等)中均显示高风险组总生存期(OS)显著缩短(HR=2.177, p<0.001)，其预测6年生存率的AUC达0.6927。

2. 临床关联性：高风险组中APC/TP53突变频率增加，且与TNM分期正相关。单细胞分析发现CYP26A1^high上皮细胞显著富集Wnt/TGF-β通路。

3. 免疫调控机制：CYP26A1敲除使CD8⁺ T细胞分泌的颗粒酶B增加2.3倍，小鼠模型显示肿瘤重量减少58%(p<0.001)，同时Treg比例下降40%。

4. 治疗预测价值：TIDE算法显示高风险组免疫逃逸评分升高，抗PD-1治疗无应答者CYP26A1表达量较应答组高3.1倍(p=0.0022)。

讨论部分强调，该研究首次将叶酸代谢酶CYP26A1定位为CRC"代谢-免疫"调控的关键节点。其通过降解视黄酸(RA)促进肿瘤干细胞特性，同时抑制CD8⁺ T细胞功能，这为开发CYP26A1抑制剂联合免疫治疗提供了理论依据。值得注意的是，模型中的PLK1和WNT5A提示叶酸代谢可能通过有丝分裂和干细胞通路协同驱动CRC进展，这为理解代谢异质性如何影响治疗效果开辟了新视角。