膀胱癌分子亚型在不同微环境及转移过程中的稳定性研究揭示肿瘤内在特性的强韧性

本研究针对膀胱癌(BC)分子亚型可塑性这一争议性问题，通过建立7种患者来源异种移植(PDX)模型，系统评估了Urothelial-like(Uro)、Genomically Unstable(GU)和Basal/Squamous-like(BaSq)亚型在皮下、乳腺脂肪垫和肾包膜三种微环境及转移过程中的稳定性。多组学分析表明，膀胱癌亚型具有显著的微环境抗性，其转录组和基因组特征在转移过程中保持稳定，仅出现与缺氧、EMT相关的有限适应性改变，为精准医疗提供了重要理论基础。

　　

膀胱癌作为全球第九大常见恶性肿瘤，其分子异质性和治疗抵抗性一直是临床面临的重大挑战。尽管近年来通过转录组和基因组分析已将肌层浸润性膀胱癌(MIBC)分为不同的分子亚型，但关于这些亚型在不同微环境中是否保持稳定仍存在激烈争论。特别令人关注的是，肿瘤细胞是否会因微环境压力而发生表型转换，这种可塑性可能直接影响基于原发肿瘤分子特征制定的治疗方案对转移灶的疗效。

瑞典隆德大学的研究团队在《Experimental Hematology》发表的重要研究，通过创新的实验设计和多组学分析方法，为这一争议性问题提供了明确答案。研究人员选取了7种代表性PDX模型，涵盖膀胱癌三大主要亚型，将其植入皮下(SC)、乳腺脂肪垫(FP)和肾包膜(KD)三种不同微环境，并通过静脉注射建立转移模型。研究采用RNA测序、外显子测序、SNP芯片和免疫组化等关键技术，对525个样本进行了系统分析。

研究结果部分，通过"Transcriptomic profile and morphology across environments and in metastatic sites"的分析显示，所有模型在不同微环境中都保持了原始亚型的核心特征。t-SNE聚类分析表明样本按模型而非解剖位置聚集，LundTax亚型评分在不同部位间差异不足1%。免疫组化检测的20种标志物中，关键驱动因子如RB1、TP53、FGFR3等表达稳定，仅增殖标志物出现轻微波动。

"Differentially expressed genes between anatomic locations and metastasis"部分揭示，与SC相比，KD部位肿瘤出现12-693个差异表达基因(DEGs)，主要涉及缺氧(STEAP4、ALDH3A1)和组织重塑(SPP1、ITGA2)。转移灶中CYP24A1表达普遍上调5倍，与维生素D代谢抑制相关，同时炎症因子PTGS2(COX-2)在PIK3CA突变模型中显著升高，提示潜在治疗靶点。

"Gene mutation profiles remain stable"部分证实，肿瘤突变负荷(TMB)在不同部位间保持稳定(13.76-27.65 muts/Mb)，新发突变仅占0.29-2.62%。值得注意的是，AXL p.A681L突变在BaSq.4模型中呈现克隆扩增，而BCL7A p.S186C突变仅在FP样本中检出，显示特定微环境可能产生选择性压力。

"Copy number alterations(CNAs)"分析显示，模型间存在显著差异，Uro.1仅含14个CNA而BaSq.3达50个。系统发育分析表明，BaSq.2模型呈现明显的克隆进化，经历5次选择性清扫，而其他模型则以平行进化为主。与临床样本相比，PDX模型的CNA相似性达80%，远高于复发患者样本(25-31%)，证实实验系统中基因组稳定性更高。

结论部分强调，这项研究首次全面证实膀胱癌分子亚型具有强大的内在稳定性，其核心特征不受微环境重塑。即使在转移过程中，肿瘤也主要依靠既有的生物学特性而非获得性改变来适应新环境。这一发现对临床实践具有双重意义：一方面支持基于原发肿瘤的分子分型指导全身治疗的可靠性，另一方面提示针对特定微环境适应机制(如CYP24A1/PTGS2通路)可能改善转移灶控制。研究建立的PDX模型体系为后续膀胱癌转移机制研究和药物开发提供了宝贵平台。