多组学整合分析揭示BEST1作为胶质瘤潜在治疗靶点及氯噻嗪的靶向治疗价值

本研究通过孟德尔随机化(MR)和共定位分析，结合人工智能预后评估与生物信息学手段，首次鉴定BEST1基因作为胶质瘤关键靶点，并发现利尿剂氯噻嗪可通过分子对接靶向BEST1，为WHO 2021新分类背景下胶质瘤精准治疗提供新策略。

　　

胶质瘤作为中枢神经系统最常见肿瘤，其分子分型在WHO 2021分类中被重新定义——IDH野生型胶质母细胞瘤、IDH突变型星形细胞瘤和伴1p/19q共缺失的少突胶质细胞瘤构成三大核心亚型。尽管分子病理学进展显著，但临床仍面临治疗靶点有限、患者预后差异大等挑战。尤其值得注意的是，胶质母细胞瘤占所有脑肿瘤14.6%却呈高度恶性，而占比37.6%的脑膜瘤虽属良性却易复发。这种巨大的临床异质性促使研究者探索更精准的分子靶点。

中国国家自然科学基金资助的研究团队创新性地采用孟德尔随机化(Mendelian randomization, MR)这一遵循孟德尔第二定律的因果推断方法，结合共定位分析(colocalization analysis)，系统筛选与胶质瘤发病存在遗传因果关系的基因。该方法利用5,430个基因作为暴露变量，通过芬兰FinnGen联盟R12数据集(544病例/378,749对照)和IEU OPEN GWAS的3,301例样本进行双重验证，有效规避传统观察性研究的混杂偏倚。

关键技术包括：1)基于GWAS数据的MR分析满足工具变量三大假设(相关性、独立性、排他性)；2)人工智能预后模型评估靶基因临床价值；3)通过Drug Signatures Database(DSigDB)进行药物重定位；4)分子对接模拟靶点-药物相互作用。

Mendelian randomization analysis results
在5,430个候选基因中，251个通过初筛(IVW p<0.05)，经验证集确认9个显著关联基因。BEST1(Bestrophin-1)作为钙激活氯离子通道基因，是唯一通过MR和共定位双重验证的靶点，其遗传变异与胶质瘤风险呈现稳定因果关联。

Bioinformatics analysis
多组学分析显示BEST1在TCGA、CGGA等数据库的胶质瘤样本中异常高表达，且与IDH突变状态显著相关。生存分析证实BEST1高表达患者总生存期更短(HR=1.34, p<0.001)，提示其作为独立预后因子潜力。功能富集揭示BEST1可能通过调控离子转运和Wnt/β-catenin通路参与肿瘤发生。

Drug prediction and molecular docking
基于DSigDB筛选发现利尿剂氯噻嗪(Chlorothiazide)与BEST1具有强结合亲和力(-8.2 kcal/mol)，分子对接显示该药物通过氢键与BEST1的Glu¹⁴⁹和Tyr¹⁵⁴残基形成稳定相互作用，首次揭示其抗胶质瘤潜力。

Discussion
该研究突破性地将MR应用于胶质瘤靶点发现，克服传统研究样本量小、假阳性高的局限。BEST1的鉴定为WHO 2021分类体系补充了新分子标记，其离子通道特性为理解胶质瘤微环境调控提供新视角。特别值得注意的是，氯噻嗪作为已上市药物，其重定位策略可大幅缩短临床转化周期。

Conclusion
研究确立BEST1-IDH分子轴在胶质瘤中的关键地位，首创"遗传学驱动-生物信息学验证-药物重定位"的研究范式。Zili Qiu等研究者提出的BEST1/氯噻嗪靶向治疗方案，不仅为胶质瘤精准治疗开辟新途径，更展示了多组学整合分析在肿瘤研究中的强大效能。该成果发表于《Neuroscience》对推动神经肿瘤领域从分子分型向靶向治疗跨越具有里程碑意义。