CDKN2A表达水平与结肠腺癌铂类耐药及B淋巴细胞浸润减少的关联机制及临床意义

来自多中心的研究团队针对结肠腺癌(COAD)中铜死亡相关基因CDKN2A的调控机制展开研究。通过整合TCGA/GEO数据库进行多组学分析，结合单细胞测序和体外实验，发现CDKN2A高表达通过Wnt/Hippo通路介导铂类耐药，并重塑B细胞免疫微环境。该研究为COAD预后评估和个体化治疗提供了新靶点。

　　

这项开创性研究揭示了铜死亡关键调控因子CDKN2A在结肠腺癌(COAD)中的双重作用机制。通过分析TCGA和GEO数据库的批量RNA测序数据，研究者发现CDKN2A异常高表达与患者不良预后显著相关。深入机制研究表明，该基因通过激活细胞外基质重构和DNA加合物致癌途径，促进肿瘤对铂类化疗药物的耐药性。

单细胞转录组测序(scRNA-seq)技术捕捉到令人惊讶的发现：CDKN2A表达水平会特异性影响非转换记忆B细胞(non-switched memory B cells)与转换记忆B细胞(switched memory B cells)之间的"分子对话"。这种免疫微环境的重编程可能是导致肿瘤免疫逃逸的重要原因。

体外功能实验证实，采用小干扰RNA(siRNA)敲低CDKN2A后，COAD细胞的糖酵解过程受到显著抑制，同时铜死亡(cuproptosis)水平升高。这种代谢重编程使得肿瘤细胞的增殖、侵袭和迁移能力明显减弱。值得注意的是，虽然CDKN2A与Wnt和Hippo信号通路存在显著相关性，但研究数据表明它可能并非COAD的主要致癌驱动因素。

这些发现为临床实践带来重要启示：CDKN2A不仅可作为COAD预后评估的新型分子标志物，其表达水平还可能指导铂类化疗方案的个性化选择。该研究为克服肿瘤耐药性和改善免疫治疗效果提供了潜在干预靶点。