免疫衰老通过促炎性免疫重塑加速AAV-PCSK9小鼠动脉粥样硬化进程

本研究针对衰老相关免疫功能障碍（免疫衰老）如何影响动脉粥样硬化这一关键科学问题，通过构建AAV-PCSK9诱导的年轻与老年小鼠模型，首次系统揭示了年龄相关的T/B细胞表型极化、细胞衰老标志物累积及抗体分泌异常共同构成促动脉粥样硬化的免疫微环境。该研究为老年心血管疾病防治提供了新的免疫干预靶点，发表于《GeroScience》。

　　

随着全球人口老龄化加剧，动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）已成为老年人群死亡的首要原因。衰老伴随的免疫系统功能衰退（免疫衰老）被认为是重要推手，但其具体机制仍不明确。传统观点认为，低密度脂蛋白受体敲除（Ldlr^-/-）或载脂蛋白E缺陷（ApoE^-/-）小鼠需长期饲养才能模拟人类衰老相关病变，而荷兰莱顿大学医学中心Jill de Mol团队创新性采用重组腺相关病毒递送突变型PCSK9（rAAV8-D377Y-mPCSK9）结合西方饮食（WTD）的急性诱导模型，首次在《GeroScience》揭示了免疫衰老如何独立于血脂水平直接加速动脉粥样硬化进程。

研究团队运用流式细胞术分析免疫细胞亚群、qPCR检测衰老标志物（p16/p21/p53）、组织化学染色评估斑块组成等关键技术，比较了3月龄（年轻组）与18月龄（老年组）C57Bl/6小鼠的免疫特征差异。

免疫衰老驱动斑块进展
老年组主动脉根部斑块面积较年轻组增加59%，且呈现更成熟的病理特征：胶原/巨噬细胞比值显著升高24%，提示纤维化进程加速。流式分析显示老年小鼠主动脉弓CD45⁺白细胞浸润增加2倍，其中促动脉粥样硬化的Th1（T-bet⁺）和Th17（RORγT⁺）细胞显著增多，同时调节性T细胞（Tregs, FoxP3⁺）也代偿性升高以对抗炎症。

T细胞衰老表型凸显
老年小鼠脾脏CD4⁺ T细胞呈现典型衰老特征：CD27表达降低、抑制性受体TIGIT⁺细胞比例增加3倍，CD8⁺ T细胞中NKG2D⁺亚群占比提升2.6倍。这些细胞高表达颗粒酶B（Granzyme B）和IFN-γ，证实衰老T细胞的细胞毒性和炎症分泌增强。

B细胞功能失调
老年脾脏中年龄相关B细胞（ABCs, CD11c⁺）增加3倍，伴随CD138⁺浆细胞扩增2.5倍。血清学检测显示促动脉粥样硬化的IgG2b/IgG2c抗体水平显著升高，而保护性IgM仅轻微增加，提示体液免疫应答失衡。

该研究首次阐明免疫衰老通过三大机制协同促进动脉粥样硬化：（1）效应T细胞向促炎亚型（Th1/Th17）极化；（2）衰老相关分泌表型（SASP）导致持续低度炎症；（3）B细胞谱系向促炎性ABCs/浆细胞分化。这些发现为开发针对CD28^null T细胞清除或TIGIT-NKG2D通路调节的新型抗衰老疗法提供了理论依据，对老年心血管疾病的精准防控具有重要转化价值。