多源信息融合框架精准预测协同药物组合：基于图神经网络与药效团信息的深度学习新方法

本研究针对抗癌药物组合协同效应预测的挑战，开发了MultiSyn多源信息融合框架。通过整合蛋白质相互作用网络(PPI)、多组学数据和药效团分子图，采用半监督图注意力网络(GAT)和异构图Transformer技术，显著提升了预测精度(AUROC达0.95)。该研究为复杂疾病联合疗法提供了兼具高精度与可解释性的计算工具，特别在识别关键药效团亚结构方面具有重要创新价值。

　　

在癌症治疗领域，药物组合疗法通过不同机制药物的协同作用，能显著提高疗效并降低耐药性。然而传统实验方法面临巨大挑战——36种药物配对31种细胞系就会产生超过1.2万种组合，完全依赖生物实验验证既不经济也不现实。虽然深度学习(Deep Learning, DL)已应用于该领域，但现有方法往往忽视了两个关键因素：基因表达产物形成的蛋白质相互作用网络(Protein-Protein Interaction, PPI)，以及决定药物活性的药效团(pharmacophore)结构信息。这些局限阻碍了模型全面捕捉药物协同作用的生物学和化学机制。

针对这些瓶颈，武汉科技大学计算机科学与技术学院的研究团队在《BMC Biology》发表了创新性研究。他们开发了MultiSyn框架，首次将PPI网络、多组学数据和药效团分子结构进行系统性整合，通过半监督学习和异构图神经网络技术，实现了协同药物组合的精准预测。该研究不仅显著提升了预测性能(AUROC 0.95 vs 基线模型0.93)，还通过可视化关键药效团亚结构，为理解药物协同机制提供了新视角。

研究采用了三项核心技术方法：1)基于属性图注意力网络(Attributed GAT)的半监督学习框架，整合PPI网络与CCLE(Cancer Cell Line Encyclopedia)多组学数据构建细胞系特征；2)依据BRICS规则分解药物分子为含药效团的片段，构建包含原子节点和片段节点的异构图；3)改进的异构图Transformer架构，通过多头注意力机制学习分子多视图表征。实验数据来自O'Neil数据集(12,415个药物-细胞系三联体)和独立验证集AstraZeneca(668个组合)。

细胞系特征提取
研究设计半监督属性图神经网络，将PPI网络(^N_p×^F_p)与基因表达/突变数据联合优化，通过注意力机制(公式1-3)生成初始细胞系嵌入C_m。进一步与CCLE基因表达特征C_g融合，形成最终细胞系表征(公式4)。消融实验显示，双源特征比单一来源特征在AUROC指标上提升2%。

药物特征提取
创新性地将药物表示为原子-片段异构图??=(??_x∪??_y, ?_x∪?_y∪?_z)，其中??_y为含药效团的BRICS片段。通过异构图Transformer(公式5-7)学习多尺度特征，经GRU门控机制(公式9-10)生成全局分子表征D_global。可视化分析证实，模型能准确识别如吉西他滨(Gemcitabine)中的脱氧核糖和氟基团等关键药效团。

性能验证
在5折交叉验证中，MultiSyn的AUROC(0.95)和KAPPA(0.75)显著优于13个基线模型(p<2.14×10^-28)。冷启动场景测试(留一药物/组织/组合)显示其强大泛化能力。独立测试集验证AUROC达0.67，较最优基线提升1.5%。案例研究证实，预测的Top10组合中60%与文献报道一致，如MK-2206与阿霉素(DOXORUBICIN)在卵巢癌中的协同作用。

讨论与结论
该研究通过多源信息融合策略，解决了现有方法忽视生物网络背景和药效团信息的核心局限。实验证明：1)PPI网络提供的系统生物学视角能更全面表征细胞状态；2)药效团级亚结构特征可解释预测结果，如识别MK-8776中氮杂环对CHK1抑制的关键作用；3)注意力机制能有效捕捉原子-片段间动态关系。

尽管在样本多样性和临床转化方面仍存局限，MultiSyn为抗癌药物组合发现提供了新范式。其创新性体现在：1)首个整合PPI网络、多组学与药效团结构的预测框架；2)通过异构图Transformer实现分子功能意义的表征；3)在保持高精度的同时增强机制解释性。未来可通过纳入蛋白质组学等数据进一步拓展应用场景，为精准医疗时代的联合用药设计提供有力工具。