Wiedemann-Steiner综合征的KMT2A基因新变异发现及重组人生长激素治疗疗效分析

本研究针对罕见病Wiedemann-Steiner综合征(WDSTS)的诊断与治疗难题，通过分析5例患者的临床特征及KMT2A基因变异谱，结合全球260例病例的系统综述，首次证实重组人生长激素(rhGH)长期治疗(1.5-4.9年)可显著改善患者身高(-5.4至-3.5 SDS)，并发现4个新型KMT2A致病性变异。研究为WDSTS的精准诊疗提供了重要循证依据。

　　

在罕见遗传病研究领域，Wiedemann-Steiner综合征(WDSTS)因其复杂的临床表现和诊断困难性备受关注。这种由KMT2A基因突变引发的疾病，患者不仅面临身材矮小、智力障碍等核心症状，还可能伴随多系统畸形。然而，当前临床对WDSTS的认知存在三大瓶颈：基因变异谱尚未完全阐明、生长激素缺乏(GHD)的机制不明、长期治疗效果缺乏循证依据。这些空白严重制约着患儿的精准诊疗。

为破解这些难题，郑州大学附属儿童医院内分泌遗传代谢科的研究团队开展了一项突破性研究。通过对5例中国WDSTS患者长达4.9年的追踪观察，结合全球54篇文献260例病例的系统分析，研究首次绘制了WDSTS的完整临床-分子图谱。论文发表于《BMC Pediatrics》的这项成果，不仅揭示了KMT2A基因的突变热点，更证实了重组人生长激素(rhGH)治疗的长期有效性，为临床实践提供了关键指导。

研究采用多维度技术路线：通过全外显子测序(WES)和纳米孔测序技术鉴定致病突变；采用GH激发试验(胰岛素+左旋多巴双刺激)评估垂体功能；运用国际标准SDS评分系统量化生长改善；结合ACMG指南进行变异致病性分级。所有患者均来自该院2017-2023年就诊队列，治疗方案采用个体化rhGH皮下注射(0.043-0.053 mg/kg/天)。

临床特征分析
5例患者均表现典型WDSTS三联征：特殊面容(眼距宽、长睫毛等)、智力障碍(数学能力显著低下)和多毛症。其中4例符合矮小症标准(身高<-2 SDS)，2例GH激发试验峰值<10 ng/mL。值得注意的是，患者3合并法洛四联症，患者5出现性早熟，拓展了WDSTS的表型谱。

基因变异谱
发现5个KMT2A变异，包括首个报道的9-10号外显子缺失(Del:chr11:118,353,970-118,356,519)和3个新发移码突变(c.11081del等)。生物信息学预测显示这些变异均导致蛋白功能截断，经ACMG标准判定为致病性。

治疗成效
rhGH治疗组年身高增速达7.8-8.9 cm/年：患者3治疗4.9年后身高SDS从-5.4提升至-3.5，最终达157.9 cm(接近父母靶身高)；性早熟患者5联用促性腺激素释放激素类似物(GnRHa)后骨龄进展受控。

文献荟萃
系统分析显示WDSTS核心表型发生率：生长迟缓(74.4%)、智力障碍(96.3%)、多毛症(73.7%)。229种KMT2A变异中，移码突变占37.7%，27号外显子为突变热点(23.1%)。

这项研究具有三重里程碑意义：首次证实rhGH长期治疗可使WDSTS患者达到正常成人身高，填补了治疗指南空白；发现的4个新变异拓展了已知突变谱，为基因诊断提供新靶点；建立的临床-分子关联模型，能有效鉴别WDSTS与其他类似综合征(如Cornelia de Lange综合征)。

特别值得关注的是，研究揭示垂体发育异常可能是WDSTS合并GHD的关键机制——患者垂体高度仅3.0-3.8 mm(正常>4.26 mm)，这为rhGH的临床应用提供了理论支撑。未来需扩大样本验证治疗效果，并探索KMT2A变异导致垂体功能障碍的具体表观遗传机制。该成果为罕见病精准医疗提供了典范，推动WDSTS从基因诊断到靶向干预的完整诊疗链建立。