综述：探索PARP抑制剂的放射化学：治疗与成像的新时代

这篇综述系统梳理了PARP（聚ADP核糖聚合酶）抑制剂的放射化学进展，聚焦其在癌症诊疗中的双重潜力。通过详述18F、123/124/125/131I、76/77Br等放射性同位素标记策略，揭示了PARP靶向探针在PET/SPECT成像和靶向α/β治疗（如211At）中的应用，为BRCA突变肿瘤的精准诊疗提供了新思路。文中特别强调了铜介导的放射性卤化技术突破及其临床转化挑战。

　　

背景

基因组不稳定性是癌症的标志性特征，常源于肿瘤细胞DNA修复能力缺陷。PARP1作为DNA单链断裂（SSB）修复的核心酶，通过催化聚ADP核糖化（PARylation）招募修复蛋白。BRCA1/2突变肿瘤因同源重组修复（HRR）缺陷，对PARP抑制剂（PARPi）产生合成致死效应，该机制已推动奥拉帕尼（Olaparib）、鲁卡帕尼（Rucaparib）等5种PARPi获FDA批准用于卵巢癌、乳腺癌等治疗。

氟（¹⁸F）标记

¹⁸F因半衰期（109.8分钟）和低正电子能量（0.635 MeV）成为PET成像金标准。2011年Weissleder团队首次报道¹⁸F标记的PARPi探针[¹⁸F]BO，通过逆电子需求狄尔斯-阿尔德反应实现标记。后续研究优化策略包括：

1. 酸催化氟交换法开发[¹⁸F]PARPi-FL，但存在代谢脱氟缺陷；
2. 铜介导氟脱硼反应直接标记奥拉帕尼母核，保留原药特性；
3. 引入烟酸片段改善肾清除率（[¹⁸F]FPyPARP）。
   
   
   18F]PARPi的放射合成'>

碘（^{123/124/125/131}I）与溴（^76/77Br）标记

¹²⁵I标记的KX1通过锡前体碘脱锡反应实现，但存在有机锡残留问题。铜介导碘脱硼技术突破性解决了该瓶颈，如[¹²³I]GD1的放射化学产率（RCY）达90%。溴标记方面，[⁷⁷Br]Br-WC-DZ在PC-3前列腺癌模型显示显著生存获益，其C-Br键（335 kJ/mol）较C-I键更稳定。

砹（²¹¹At）与金属核素标记

²¹¹At发射α粒子（能量5.87-7.45 MeV），[²¹¹At]MM4在胶质瘤模型实现肿瘤生长延迟。金属核素标记需引入螯合剂（如DOTA），但可能影响PARP结合亲和力。[⁶⁸Ga]Ga-DOTA-Olaparib在卵巢癌模型显示特异性摄取，而[^99mTc]Tc-CNPN因LogD=-2.13实现肾清除优化。

挑战与展望

当前瓶颈包括：1）肝胆高摄取限制小分子探针应用；2）螯合剂引入可能改变药代动力学；3）临床验证数据仍不足。铜介导标记技术的DoE（实验设计）优化将推动规模化生产，而BBB穿透型探针（如[¹⁸F]AZD9574）为神经退行性疾病研究开辟新路径。