孟德尔随机化分析揭示自身免疫疾病与女性不孕风险的因果关系

本研究通过孟德尔随机化(MR)分析，探讨了9种常见自身免疫疾病(ADs)与女性不孕的因果关系。研究人员利用EBI、IIBDGC和FinnGen的GWAS数据，发现类风湿性关节炎(RA)、1型糖尿病(T1DM)、乳糜泻(CeD)和溃疡性结肠炎(UC)显著增加不孕风险，为免疫机制参与生殖功能障碍提供了遗传学证据，对临床早期干预具有重要指导意义。

　　

不孕症已成为全球重大公共卫生问题，约9%人口受其影响，部分地区甚至高达30%。尽管观察性研究提示自身免疫疾病(ADs)与女性不孕相关，但传统研究方法难以解决混杂因素和反向因果关系。昆明医科大学第一附属医院团队在《Reproductive Toxicology》发表研究，首次通过大规模孟德尔随机化(MR)分析，系统评估了系统性红斑狼疮(SLE)、类风湿性关节炎(RA)等9种ADs与不孕的因果关系。

研究采用两样本MR设计，整合欧洲生物信息学研究所(EBI)、国际炎症性肠病遗传学联盟(IIBDGC)和FinnGen的GWAS数据。关键技术包括：1) 从6481例不孕患者和68,969例对照中筛选遗传工具变量(IVs)；2) 应用逆方差加权(IVW)、MR-Egger等方法进行因果估计；3) 通过多效性检验和敏感性分析验证结果稳健性。

【Causal effects of ADs and female infertility】结果显示：RA(OR=1.15)、T1DM(OR=1.22)、CeD(OR=1.18)和UC(OR=1.12)显著增加不孕风险，其中T1DM效应值最高。强直性脊柱炎(AS)也显示潜在关联，但SLE、IBD等其他ADs未达统计学显著性。

【Discussion】部分指出，ADs可能通过炎症因子干扰卵泡发育、子宫内膜容受性等机制导致不孕。该研究首次从遗传角度证实特定ADs对不孕的因果影响，为临床监测高风险患者提供了分子依据。Runtang Zhou等作者强调，未来需深入探索免疫-生殖轴的具体通路，并开展跨种族验证。

结论部分【Conclusion】明确建议：对RA、T1DM等ADs患者应加强生育力评估。这项创新性研究不仅解决了长期存在的病因学争议，还为开发靶向免疫调节的生育保护策略奠定了理论基础，具有重要的临床转化价值。