香豆素类化合物抗阿尔茨海默病的计算机模拟研究：多靶点抑制机制与药物设计新策略

为解决阿尔茨海默病（AD）缺乏有效治疗药物的难题，研究人员通过计算机模拟技术（in silico）筛选了8种香豆素衍生物对乙酰胆碱酯酶（AChE）的抑制作用。研究发现，4种化合物（Cou2/5/6/8）的分子对接得分（-11.60至-12.07 kcal/mol）优于一线药物多奈哌齐（DPZ），分子动力学模拟证实其能稳定结合AChE的催化位点（CAS）和外围位点（PAS）。该研究为开发兼具抗AChE活性和抗炎作用的AD新药提供了理论依据。

　　

阿尔茨海默病（AD）作为最常见的老年痴呆症类型，目前全球患者已超过5000万，但自2003年以来尚无突破性治疗药物问世。现有的一线药物如多奈哌齐（DPZ）虽能通过抑制乙酰胆碱酯酶（AChE）缓解症状，但存在胆碱能过度刺激、无法阻止β-淀粉样蛋白（Aβ）沉积等局限性。更棘手的是，AD的发病机制涉及胆碱能系统衰退、氧化应激和神经炎症等多重因素，亟需开发能同时靶向多个病理环节的新型药物。

在此背景下，研究人员将目光投向了天然产物香豆素。这类具有苯并吡喃酮骨架的化合物不仅合成灵活，还具有抗氧化、抗炎和抗AChE等多重活性。特别是7-羟基香豆素衍生物，已有研究显示其能穿透血脑屏障并抑制AChE，但具体作用机制和构效关系尚不明确。

为系统评估香豆素类化合物的抗AD潜力，研究人员采用计算机辅助药物设计（CADD）技术，对6种合成衍生物和2种天然香豆素（分离自Psoralea arizonica）进行了多维度分析。研究首先通过分子对接筛选出与AChE结合能优于DPZ的候选分子，再结合20 ns分子动力学模拟验证复合物稳定性，最后通过ADMET预测评估成药性。

关键技术方法包括：1）基于密度泛函理论（DFT）的化合物结构优化；2）使用Autodock Vina对AChE（PDB ID:1EVE）进行分子对接，验证方法RMSD为0.77±0.06 ?；3）采用OPLS_2005力场进行20 ns分子动力学模拟；4）通过Molinspiration和PASSonline预测生物活性；5）利用SwissADME和pkCSM评估理化性质与药代动力学参数。

3.1 分子对接验证与方法学
重新对接实验证实，DPZ与AChE晶体结构的RMSD为0.83 ?，验证了方法的可靠性。所有香豆素衍生物均能同时结合AChE的催化位点（CAS，含Trp84/Phe330）和外围位点（PAS，含Tyr121/Trp279），其中Cou8对接得分最低（-12.07 kcal/mol），提示其可能成为双位点抑制剂。

3.2 分子动力学模拟分析
20 ns模拟显示，所有复合物的蛋白骨架RMSD波动<2.0 ?，半径