机器学习驱动的眼刺激性毒性预测：计算与实验整合研究

为解决传统动物实验伦理争议及预测准确性不足的问题，研究人员通过整合机器学习（ML）与体外实验验证，构建了首个眼刺激性（EI）毒性评估框架。基于5220种化合物的分子指纹（11种）和分子描述符（13种），采用六种ML算法开发了252个模型，最优模型测试集准确率达0.977，并通过体外角膜上皮实验验证了预测可靠性。该研究为符合3Rs原则（替代、减少、优化）的下一代化学安全评估提供了范式。

　　

眼睛作为人体最敏感的器官之一，日常接触的化学品——从化妆品到农药——可能引发从轻微刺激到永久性失明的严重后果。传统评估依赖备受争议的Draize兔眼实验，尽管OECD已推动牛角膜透明度测试等替代方案，但跨物种差异和机制解析不足仍是瓶颈。近年来，机器学习（ML）和定量构效关系（QSAR）模型虽取得进展，但预测与生物学验证间的鸿沟始终存在。

四川省科技计划等项目支持的研究团队在《Toxicology and Applied Pharmacology》发表研究，提出“计算-实验”闭环策略。他们整合4175种化合物的多维数据（11种分子指纹+13种分子描述符），通过六种ML算法构建252个模型，经五折交叉验证筛选出最优模型（RF+KRFP+13MDs组合），测试集准确率高达0.977。体外实验采用重建人角膜上皮模型，生物学响应与预测结果高度一致（κ=0.966）。

关键技术包括：1）化学空间分析（分子量/AlogP分布）；2）机器学习建模（随机森林/RF、支持向量机等）；3）体外角膜上皮屏障功能检测；4）特征重要性排序（KRFP指纹主导）。

数据收集与准备
通过整合Verma、Kang等多团队数据，经严格去重和类别平衡处理，最终构建含5220种化合物的数据集，涵盖GHS分类的1类（不可逆损伤）和2A/2B类（可逆刺激）。

化学空间分析
分子量（50-500 Da）和脂溶性（AlogP -6至6）分布显示训练集与验证集高度重叠，证实模型泛化能力。KRFP指纹对预测贡献度达47.6%，显著高于其他特征。

结论与意义
该研究实现三大突破：1）通过ML优化特征选择（如KRFP指纹）提升预测可靠性；2）建立“计算预测-实验验证”闭环，替代动物实验；3）加速化学品早期毒性筛查。其ML模型在外部验证中准确率超越前人研究（ΔACC=0.117），且实验验证证实预测与角膜上皮损伤程度强相关。这不仅推动3Rs原则实践，更为化妆品、农药等行业的合规性评估提供高效工具。作者团队特别指出，未来需扩大化合物结构多样性以进一步提升模型普适性。