鼻内单克隆抗体预防呼吸道感染的临床验证：一项随机对照实验感染试验的阴性结果

本研究针对呼吸道合胞病毒(RSV)预防的临床难题，通过随机双盲安慰剂对照试验，评估鼻内帕利珠单抗(palivizumab)在健康成人中的保护效果。结果显示，尽管症状感染率降低72%，但鼻内给药未能显著降低病毒载量，提示黏膜抗体给药策略在呼吸道感染预防中的局限性。该研究为全球18种在研鼻内单抗的临床开发提供了关键循证依据。

　　

呼吸道合胞病毒(RSV)是全球5岁以下儿童下呼吸道感染致死的主要原因，也是老年人发病和死亡的重要诱因。尽管主动免疫疫苗是理想的预防手段，但婴幼儿免疫系统发育不成熟、老年人免疫衰老等问题使得被动免疫策略——如单克隆抗体(mAbs)成为必要选择。然而当前抗体药物均通过肌肉注射给药，存在黏膜部位浓度不足、成本高昂等瓶颈。动物实验显示鼻内帕利珠单抗(抗RSV F蛋白的IgG1单抗)具有显著保护效果，但婴儿临床试验却未观察到阳性结果，这种转化医学的鸿沟亟待解决。

荷兰乌得勒支大学医学中心的研究团队设计了一项概念验证研究，采用独特的"人体受控感染模型"(CHIM)，在28名18-55岁健康成人中评估鼻内帕利珠单抗预防RSV感染的效果。这项双盲随机对照试验将受试者1:1分配至单次鼻内给药组(100μL/nostril, 1 mg/mL)或安慰剂组，1小时后接种4 log₁₀ PFU的RSV-A Memphis 37b病毒株。主要终点为2-14天鼻洗液病毒RNA载量的曲线下面积(AUC)，次要终点包括症状评分、肺功能等指标。论文发表于《npj Drug Discovery》期刊。

研究采用三项关键技术：1) 标准化RSV挑战病毒接种系统；2) 实时定量PCR(RT-qPCR)检测鼻洗液病毒载量，检测限780 copies/mL；3) 便携式肺功能仪(NuvoAir)每日监测FEV₁(第一秒用力呼气容积)等参数。所有操作均在门诊环境下完成，通过严格隔离措施控制传播风险。

病毒载量分析
鼻内帕利珠单抗对病毒载量AUC无显著影响(中位数8.24 vs 9.57, p=0.395)，尽管治疗组有4例(28.6%)未发生感染。病毒培养(TCID₅₀法)仅在3例受试者的6份样本中检出感染性病毒，提示多数病毒RNA为非复制型颗粒。

临床症状
治疗组症状性感染率显著降低72%(20% vs 71.4%)，上呼吸道症状(URT)评分峰值降低1.5分(满分24分)，但差异临床意义有限。未观察到下呼吸道症状(LRT)或发热病例，肺功能指标(FEV₁%预测值等)组间无差异。

安全性
仅报告3例轻度不良事件(鼻出血1例，采血相关反应2例)，无严重不良事件。门诊隔离模式下未发生家庭传播(5例接触者RSV检测阴性)。

讨论部分指出，该研究在严格控制的CHIM条件下仍未能证实鼻内单抗的预防效果，这对当前18种在研呼吸道病毒鼻内抗体药物的开发提出挑战。动物与人体结果的差异可能源于：1) 小鼠FcRn受体对人IgG亲和力异常增高，导致半衰期预测偏差；2) 啮齿类动物鼻腔解剖结构差异使药物分布不可比；3) 人体黏膜IgG更易被蛋白酶降解。值得注意的是，虽然症状改善具有统计学意义，但1.5分的URT评分差异难以支撑临床转化价值。

这项研究具有三重启示意义：首先，否定了鼻内IgG抗体作为经济型预防策略的可行性；其次，揭示了动物模型在黏膜抗体研究中的局限性；最后，建立了门诊RSV-CHIM的安全操作范式。作者建议未来研究应转向：1) 半衰期延长的IgA型抗体；2) 雾化给药提高肺部分布；3) 探索Fc介导的黏膜免疫效应功能。这些发现为呼吸道病毒被动免疫策略的研发提供了重要路标。