β-肾上腺素受体药物对帕金森病里程碑事件进展的影响：一项大型前瞻性队列研究

本研究通过分析1107例新发帕金森病(PD)患者队列数据，首次揭示β受体阻滞剂使用与更快进展至Hoehn&Yahr 3期(H&Y3)的显著关联(HR=1.538)，而β激动剂未显示保护作用。该发现为PD轴性运动症状的非多巴胺能调控机制提供了临床证据，提示β肾上腺素能通路可能成为疾病修饰治疗的潜在靶点。

　　

帕金森病(PD)作为第二大神经退行性疾病，其轴性运动症状如姿势不稳和步态障碍对患者生活质量影响尤为显著。这些症状往往对多巴胺能治疗反应不佳，提示存在非多巴胺能病理机制。近年来，β肾上腺素能受体(β-adrenoceptor)调控剂与PD风险的关联引发关注——流行病学研究显示β受体阻滞剂可能增加风险，而β激动剂则表现出保护作用。然而，这些药物对已确诊PD患者疾病进展的影响仍是未解之谜。剑桥大学等机构组成的帕金森病发病率队列协作组(PICC)针对这一科学问题展开了深入研究。

研究团队整合了6个欧洲人群队列的1107例新发PD患者数据，平均随访5.5年。通过标准化评估工具(MDS-UPDRS III和H&Y分期)追踪运动进展，采用多变量回归和Cox比例风险模型分析药物暴露与疾病里程碑事件的关系。研究特别关注两个关键临床终点：达到H&Y3(标志性运动进展)和痴呆诊断。

主要技术方法
研究采用前瞻性队列设计，纳入PICC协作组6个基于人群的PD发病队列(n=1107)。通过结构化临床评估收集基线数据，使用MDS-UPDRS Part III和H&Y量表评估运动症状，MMSE筛查认知功能。药物暴露信息通过处方记录和患者访谈获取，采用CIRS量表量化共病负担。生存分析评估药物使用与H&Y3/dementia的时间关联，Cox回归模型调整年龄、基线严重程度等混杂因素。

Beta-adrenoceptor药物与基线临床异质性
195例(17.6%)患者使用β受体阻滞剂，68例(6.1%)使用β激动剂。基线分析显示β阻滞剂使用者年龄更大、心血管疾病负担更重，但经多变量调整后，药物使用与基线运动评分(MDS-UPDRS III)或H&Y分期的关联不再显著。这提示观察到的差异主要源于共病状态而非药物本身。

Beta-adrenoceptor药物与运动认知进展

生存分析揭示β阻滞剂使用者进展至H&Y3的中位时间显著缩短(3.52年 vs 4.10年，p=0.002)。经多因素调整后，这种关联仍然显著(HR=1.538, p=0.011)。相反，β激动剂使用与H&Y3进展无显著关联。两种药物均未显示出对痴呆进展的显著影响。

讨论与意义
该研究首次在大型前瞻性队列中证实β受体阻滞剂使用与PD轴性运动症状加速进展的独立关联。这一发现具有三重重要意义：(1)为β肾上腺素能系统参与PD病理进程提供临床证据；(2)提示β阻滞剂可能通过增加α-突触核蛋白(α-synuclein)表达或促进神经炎症等机制影响疾病进展；(3)为PD异质性进展提供了可干预的生物学标记。

研究局限性包括缺乏药物剂量和BBB穿透性数据，以及潜在残留混杂。但通过严格调整心血管共病和基线严重程度，显著增强了结论可靠性。未来研究需阐明具体分子机制，并探索不同β受体亚型的特异性作用。这项发表于《npj Parkinson's Disease》的工作为PD疾病修饰治疗提供了新思路，同时提醒临床医生需权衡β阻滞剂在PD患者中的风险收益比。