循环肿瘤DNA分析揭示晚期结直肠癌PIK3CA突变的基因组特征与临床意义

本研究通过Guardant360液体活检技术对17,000例晚期结直肠癌（CRC）患者进行ctDNA测序，系统解析了PIK3CA突变（PIK3CAm）的基因组特征。研究发现19.2%样本存在PIK3CAm，且与KRAS/BRAF突变高频共现、TMB（肿瘤突变负荷）显著升高及微卫星稳定（MSS）状态相关，为PI3K/AKT/mTOR通路靶向治疗和免疫联合策略提供新依据。

　　

研究背景与意义
结直肠癌（CRC）作为全球第二大癌症死因，约50%患者确诊时已进展至晚期，5年生存率不足16%。尽管靶向治疗改善了转移性CRC（mCRC）预后，但PIK3CA突变（PIK3CAm）在10-20%患者中的临床意义长期存在争议。该基因编码的p110α蛋白是PI3K（磷脂酰肌醇3-激酶）催化亚基，其突变可激活PI3K/AKT/mTOR通路驱动肿瘤进展。既往研究受限于组织活检的异质性和样本量，而ctDNA（循环肿瘤DNA）技术为全面评估肿瘤基因组提供了新视角。

研究方法
研究团队利用Guardant360液体活检平台对17,622例晚期CRC患者的血浆样本进行ctDNA测序，检测83个基因的变异（包括SNV/Indel/融合/MSI/TMB）。通过cBioPortal分析突变频率、共现模式及TMB差异，并针对PIK3CA外显子9/20突变与KRAS/BRAF的共现特征进行亚组统计。

研究结果

1. 突变特征：
   PIK3CAm检出率为19.2%，94.3%为错义突变，热点集中于外显子9（E545K占25%）和外显子20（H1047R占11%）。

   

2. 基因组不稳定性：
   PIK3CAm组较野生型（PIK3CA-ND）呈现更高TMB（13.4 vs 9.8 mut/Mb，p<0.0001）和更多共现突变（中位数8 vs 5个），且与APC（73.7%）、KRAS（62.9%）、BRAF（19.9%）显著共现。

   

3. 外显子特异性差异：
   BRAF V600E更倾向与外显子20突变共现（26.9% vs 13.2%，p=0.0072），而KRAS G12C/G13D与外显子9突变关联更强（60.7%/61.6% vs 44.4%）。

   

结论与展望
该研究首次通过大规模ctDNA分析揭示PIK3CAm在晚期CRC中的基因组不稳定性特征，其与KRAS/BRAF共现模式为克服EGFR抑制剂耐药提供新思路。尽管PI3K抑制剂在乳腺癌中获批，但CRC因通路交叉激活需联合靶向（如KRAS G12C抑制剂+PI3K抑制剂）或免疫治疗（高TMB患者）。未来需探索外显子特异性治疗策略及基于bTMB（血液TMB）的免疫治疗阈值。论文发表于《npj Precision Oncology》，为精准医疗实践提供重要依据。