伊朗人群中常染色体隐性遗传性视网膜营养不良的全外显子组诊断测序研究及其基因变异谱分析

本研究针对伊朗高近亲婚配人群中遗传性视网膜营养不良(IRD)的基因诊断难题，采用全外显子测序(WES)结合拷贝数变异分析，在111例患者中鉴定出31个致病基因（含14个新变异），揭示CERKL、EYS、RPE65等基因的族群特异性分布，为近亲婚配人群的精准遗传咨询提供重要依据，推动全球IRD基因图谱的多样性研究。

　　

遗传性视网膜营养不良(IRD)是一组由300多个基因突变导致的致盲性眼病，全球患病率达1/2000。在伊朗等近亲婚配率高达20-50%的地区，常染色体隐性(AR)遗传模式尤为突出，但现有基因诊断数据多来自欧美人群，缺乏族群特异性研究。这种代表性偏差可能影响精准医疗的普及——例如全球首个IRD基因疗法Luxturna（针对RPE65基因）的适用性评估。

荷兰伊拉斯姆斯医学中心联合伊朗德黑兰医科大学的研究团队，对111例伊朗IRD患者（90%近亲婚配后代）开展WES检测，结合MLPA技术分析拷贝数变异。通过定制500个视觉相关基因panel，采用ACMG标准进行变异分类，首次系统描绘了该人群的IRD基因图谱。

研究结果
临床特征：队列中位确诊年龄37岁，症状始发于11岁，48%为男性。土耳其（45%）、库尔德（30%）和波斯（17%）为三大主要族群。

基因诊断率：59%（66/111）患者明确致病突变，检出31个基因的53个变异，其中14个为首次报道。CERKL（12%）、EYS（11%）和RPE65（9%）为前三大致病基因。

族群差异：土耳其裔以CERKL突变为主（22%），库尔德裔偏好RPE65（20%），波斯裔多见EYS（30%）。

意外诊断：5例原诊为非综合征性IRD的患者实际携带BBS12、COL18A1等基因突变，提示综合征可能。

技术方法：采用Agilent SureSelectXT捕获系统进行WES，Illumina平台测序，GRCh37/hg19参考基因组比对。通过BAM深度覆盖分析检测拷贝数变异，MLPA验证RP2基因缺失。使用Alamut Visual和CADD工具进行变异致病性预测。

结论与意义
该研究揭示了近亲婚配人群ARD的独特遗传特征：94%病例为AR纯合突变，显著高于全球平均水平（5-20%）。发现CERKL c.1452dup等14个新变异，拓展了IRD突变谱。更重要的是，首次证实RPE65突变在库尔德裔中的高发性（20%），这对基因疗法候选者的筛选具有直接指导价值。

研究还暴露出临床与基因诊断的偏差——通过WES发现6例误诊病例（含2例Bardet-Biedl综合征），凸显基因检测在鉴别诊断中的必要性。而32%的VUS（意义未明变异）占比，则提示需要建立本土人群基因组数据库以提高解读准确性。

这项发表于《Scientific Reports》的成果，不仅为伊朗IRD患者提供个性化遗传咨询依据，更通过填补中东人群数据空白，推动全球基因治疗研发的公平性。正如作者Pam A.T. Heutinck等强调：在基因治疗时代，必须将不同族群纳入研究视野，才能真正实现"不落下任何人"的精准医疗愿景。